Материал: перевод ААР по желтухе+памятка для родителей

Определение уровня билирубина сыворотки в капиллярной и венозной крови

Практически все опубликованные данные о соотношении уровня общего билирубина сыворотки (TSB) и риска возникновения ядерной желтухи и других последствий основаны на значениях общего билирубина сыворотки капиллярной крови. Данные о соответствии уровня общего билирубина сыворотки в капиллярной и венозной крови противоречивы. В одном из исследований уровень общего билирубина в капиллярной крови был выше, чем в венозной, в другом – наоборот. Поэтому не рекомендуется проведение анализа венозной крови для “подтверждения” повышенного уровня билирубина капиллярной крови, так как это может отсрочить начало терапии.

Прямой (или коньюгированный) билирубин

Несмотря на то, что эти понятия часто используют, заменяя одно другим, “прямой билирубин” и “неконьюгированный билирубин” – не одно и то же. Прямой билирубин – это тот билирубин, который напрямую (без добавления катализатора) реагирует с диазотированной сульфаниловой кислотой. Коньюгированный билирубин – это билирубин, который становится водорастворимым в результате связывания с глюкуроновой кислотой в печени. В зависимости от применяемого метода, клиническая лаборатория будет давать заключение об уровнях общего и прямого или неконьюгированного и коньюгированного билирубина. В рамках данного руководства и в практических целях термины могут заменять друг друга.

Аномальный уровень прямого и коньюгированного билирубина

Лабораторное определение прямого билирубина не является точным и значения, полученные в разных лабораториях, могут довольно широко варьировать. Если TSB≤ 5 мг/дл (85 мкмоль/л), уровень прямого или коньюгированного билирубина более 1 мг/дл (17,1 мкмоль/л) считается патологическим. Если TSB≥ 5 мг/дл (85 мкмоль/л), уровень прямого или коньюгированного билирубина более 20% от TSB считается патологическим. Если клиническая лаборатория определяет коньюгированный билирубин с помощью Vitros (бывшей Ektachem) системы (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NJ), то любое значение, превышающее 1 мг/дл считается патологическим.

Оценка адекватности грудного вскармливания

По данным ряда исследований дети, находящиеся на грудном вскармливании без докорма имеют наибольшую потерю массы тела (6.1%± 2.5% (SD)) на 3 сутки. Таким образом, ≈ 5-10% дети, находящихся полностью на грудном вскармливании, теряют ≥10% своей массы на 3 сутки, что обусловливает необходимость оценки достаточности питания и наблюдения за ребёнком в случае убыли массы более 10%. Доказательством адекватности питания у детей, находящихся на грудном вскармливании, служат 4-6 обильно увлажнённых за 24 часа подгузников (памперсов) и 3-4-кратный стул на 4 сутки жизни. На 3-4 сутки стул у детей, получающих достаточно грудного молока, должен меняться от мекония до горчично-жёлтого стула мягкой консистенции. Описанная выше оценка адекватности питания может быть также полезна для определения риска дегидратации у детей, не получающих достаточного количества молока.

Номограмма определения риска

Обратите внимание, что данная диаграмма (рис. 2) не является настоящим (истинным) отражением неонатальной гипербилирубинемии. Это особенно заметно для временного интервала 48-72 часа, в котором из-за смещения (“скошенности”) выборки более низкие зоны оказались ложно приподнятыми. Это смещение, там не менее, будет иметь гораздо меньший эффект на зону высокого риска (95 перцентиль в исследовании).

Дефицит Г6ФДГ

Важно исключить дефицит Г6ФДГ у детей с выраженной гипербилирубинемией, поскольку у некоторых из них может быть неожиданное повышение уровня TSB. К тому же младенцы с дефицитом Г6ФДГ требуют вмешательства при более низких уровнях TSB (рис. 3, 4). Следует также заметить, что при гемолизе уровни Г6ФДГ могут быть повышены, что затрудняет диагностику в период новорождённости. Таким образом, нормальные значения Г6ФДГ у новорождённых с гемолизом не исключают дефицита Г6ФДГ. Если есть явное подозрение на дефицит Г6ФДГ, необходимо повторить определение её уровня в 3-х месячном возрасте ребёнка. Известно, что немедленное определение уровня фермента в настоящее время недоступно для большинства больниц, таким образом, практическое применение упомянутых выше рекомендаций пока затруднено. Тем не менее, практическим врачам важно помнить о диагнозе дефицита Г6ФДГ у детей с выраженной гипербилирубинемией, особенно, если эти дети относятся к популяции с высокой частотой данной патологии. Это актуально для афроамериканцев, которые в целом имеют более низкие уровни TSB по сравнению с младенцами европеоидной и азиатской рас. Исходя из этого, при выраженных гипербилирубинемиях у новорождённых афроамериканцев следует помнить о возможном дефиците Г6ФДГ.

Таблица 4. Зона риска как предиктор гипербилирубинемии.

Основание для рекомендаций 7.1.1 – 7.1.6 и представленных на рисунках 3, 4.

В идеале рекомендации срока начала фототерапии и ЗПК должны основываться на оценке факта преобладания пользы от этих вмешательств над возможным их вредом и их стоимостью. Доказательства должны быть получены из рандомизированных исследований или системных обзоров. К сожалению, в настоящее время есть только небольшое количество подобных исследований, которые могли бы лечь в основу данных рекомендаций. Как результат этого – рекомендации по лечению вынужденно основываются на неоднозначных оценках и экстраполяциях. Более детально этот вопрос обсуждается в “Обзоре доказательных исследований гипербилирубинемии новорождённых”.

Рекомендации по проведению фототерапии и ЗПК основываются на следующих принципах:

• Положительный эффект от фототерапии заключается в уменьшении риска достижения общим билирубином того уровня, при котором рекомендовано ЗПК. Примерно 5-10 детей с уровнем TSB 15-20 мг/дл (257-342 мкмоль/л) будут получать фототерапию для предупреждения уровня TSB 20 мг/дл у одного ребёнка. Это определяет количество пациентов, нуждающихся в терапии. Таким образом, у 8-9 детей из каждых 10 уровни TSB не будут превышать значения 20 мг/дл (342 мкмоль/л), даже если эти новорождённые не получат лечения. Фототерапия в целом признана безопасной процедурой, хотя редкие осложнения возможны (см. ПРИЛОЖЕНИЕ 2).

• Рекомендованные для ЗПК уровни общего билирубина (TSB) (рис. 4) основываются на желании удержать значение TSB ниже тех уровней, при которых может быть, как сообщают публикации, ядерная желтуха. Практически во всех случаях ЗПК рекомендуется только после неэффективных попыток с помощью фототерапии удержать значения TSB ниже тех, при которых показано ЗПК (рис. 4).

• Рекомендации по проведению фототерапии и ЗПК при более низких уровнях TSB для младенцев с меньшим сроком гестации и больных новорождённых основываются на ограниченных наблюдениях, позволяющих предположить, что больные дети (особенно те, кто имеет факторы риска, перечисленные на рис.3 и 4) и дети с меньшим сроком гестации имеют больший риск возникновения ядерной желтухи при меньших уровнях билирубина по сравнению со здоровыми новорождёнными со сроком гестации 38 6/7 недель. Однако, некоторые исследования не подтверждают эти предположения. Тем не менее, не вызывает сомнений тот факт, что дети со сроком гестации 35-36 6/7 недель имеют больший риск выраженной гипербилирубинемии. Необходимость вмешательств у этих детей объясняется схожестью ситуации с той, что наблюдается среди недоношенных и маловесных новорождённых, имеющих высокий риск токсичного действия билирубина.

• Применительно ко всем новорождённым рекомендуется лечение при более низких уровнях TSB в более раннем возрасте, поскольку одной из основных целей лечения является предупреждение дальнейшего повышения уровня TSB.

Минимальные неврологические отклонения, обусловленные гипербилирубинемией

Известны несколько исследований, демонстрирующих поддающиеся измерению транзиторные изменения вызванных потенциалов в головном мозге, особенности поведения и плача младенцев, обусловленные повышением уровня TSB до 15-25 мг/дл (257-428 мкмоль/л). В этих исследованиях выявленные отклонения были транзиторными и они исчезали, как только нормализовался уровень билирубина (после лечения или без него).

Несколько когортных исследований выявили отдалённые отрицательные последствия (более лёгкие, чем ядерная желтуха) гипербилирубинемии для нервно-психического развития ребёнка.

Современные исследования, однако, позволяют предположить, что, несмотря на снижение уровня TSB под действием фототерапии, светолечение не имеет эффекта на указанные отсроченные нарушения.

Риск ЗПК

Из-за того, что в настоящее время ЗПК проводится довольно редко, сложно оценить риск его для заболеваемости и смертности. К тому же, сейчас трудно выявить частоту осложнений этой процедуры, так как, подобно большинству процедур, частота их выполнения значима для определения степени риска. Частота летального исхода составляет примерно 3: 1000 процедур, хотя для стабильных детей со сроком гестации 35 недель и более эти цифры могут быть ниже. Такие патологические состояния как апноэ, брадикардия, цианоз, вазоспазм, тромбоз, некротизирующий энтероколит встречаются примерно в 5% случаев ЗПК. Также необходимо принимать во внимание риск от переливания компонентов крови. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия и синдром приобретённого иммунодефицита могут выявляться у изначально здоровых детей, перенёсших ЗПК.

Уровни альбумина сыворотки и соотношение билирубин/альбумин

Комментарии к рисункам 3 и 4, а также рекомендации 7.1.5 и 7.1.6. содержат ссылку на уровень альбумина сыворотки и соотношение билирубин/альбумин, как на факторы, которые могут иметь значение для определения показаний к фототерапии (рис.3) или выполнения ЗПК (рис. 4). Билирубин находится в плазме в прочной связи с альбумином. Та его часть, которая не связана с альбумином (или будучи связанной, эту связь утратила), более свободно покидает внутрисосудистое пространство и переходит через интактный гемато-энцефалический барьер. Повышенный уровень несвязанного билирубина ассоциируется с ядерной желтухой у больных недоношенных новорождённых. Кроме того, повышенный уровень несвязанного билирубина более тесно по сравнению с уровнем общего билирубина (TSB) ассоциируется с преходящими аудиометрическими нарушениями (обусловленными поражением стволовых структур) у доношенных и недоношенных младенцев. Результаты долгосрочных исследований взаимосвязи соотношения билирубин/альбумин и нежелательных последствий ограничены и противоречивы. К тому же в настоящее время в США не доступно лабораторное определение несвязанного билирубина.

Отношение билирубина (мг/дл) к альбумину (г/дл) коррелирует с уровнем несвязанного билирубина у новорождённых и может использоваться как заменитель определения его уровня. Однако, нужно помнить, что как уровень альбумина, так и способность альбумина связывать билирубин широко варьируют среди новорождённых. Эта связь нарушена у больных детей. Некоторые исследования демонстрируют упрочнение связи с увеличением гестационного и постнатального возраста, в то время как результаты других исследований заставляют сомневаться в усилении связи альбумин-билирубин с увеличением срока гестации. Более того, не похоже, чтобы риск билирубиновой энцефалопатии определялся только уровнем TSB или концентрацией несвязанного билирубина. Скорее всего, имеет значение комбинация факторов – общее количество билирубина и способность его проникать в ткани, определяемая количеством несвязанного билирубина. Дополнительным фактором может быть предполагаемая восприимчивость клеток ЦНС к разрушающему действию билирубина. Исходя из этого, вычисление отношения билирубин/альбумин (как дополнительного фактора, определяющего показания к ЗПК (рис. 4)) целесообразно в клинической практике наряду с измерением уровня TSB, но не вместо него.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2: Фототерапия

Не существует стандартного метода проведения фототерапии. Установки для фототерапии, как и лампы, используемые в них, чрезвычайно разнообразны. Эффективность фототерапии зависит от дозы, а также целого ряда клинических факторов (табл. 5).

Измерение дозы фототерапии

В таблице 5 перечислены радиометрические характеристики, используемые для определения дозы фототерапии. Наиболее часто упоминаемая в литературе характеристика – спектральная освещённость. В отделениях спектральную освещённость можно определить с помощью специальных радиометров, которые коммерчески доступны. Эти аппараты настроены на измерение ограниченного участка длины волны. Обычно это 425-475 или 400-480 нм. К сожалению, в клинической литературе нет сообщений о стандартизированных методах определения дозы фототерапии, поэтому сложно сравнивать результаты опубликованных исследований по эффективности фототерапии и сравнению данных производителей ламп по мощности освещения. Сравнение мощности одних и тех же ламп при использовании разных радиометров также может быть неоднозначным. Ширина спектра (узкий или широкий) эмиссии ламп будет влиять на измеряемую освещённость. Измерения под лампами с достаточно фокусированным спектром эмиссии (как, например, в случае голубых светодиодов) будут значительно отличаться при использовании разных радиометров, так как спектры ответов радиометров зависят от производителя. Источники света с широким спектром (флюоресцентные и галогеновые) будут менее отличаться при измерении освещённости радиометрами. Производители установок для фототерапии обычно рекомендуют использование определённых радиометров при работе их ламп.

Важно также знать, что уровень освещённости зависит от места, где она измеряется. Так под центральной частью лампы уровень освещённости может быть в два раза выше, чем на периферии, и это снижение уровня по мере удалённости от центра лампы различается в зависимости от вида используемых ламп. В идеале необходимо провести несколько измерений под разными участками ламп, а затем вычислить средний уровень. Интернациональная Электротехническая Комиссия под “площадью эффективного воздействия” понимает ту область, которая попадает под действие света ламп. За стандартный размер принята площадь 60х30 см.

Необходимо ли рутинное измерение дозы фототерапии?

Несмотря на то, что нет необходимости оценивать спектральную освещённость перед каждым сеансом фототерапии, периодически эти измерения всё же проводить нужно, чтобы быть уверенным в достижении адекватной освещённости.

Таблица 5. Факторы, влияющие на дозу и эффективность фототерапии.

* Olympic BiliBassinet (Olympic Medical, Seattle, WA).

Зависимость эффекта от дозы при фототерапии

Рисунок 5 показывает, что существует прямая зависимость между степенью освещённости и скоростью снижения уровня билирубина при проведении фототерапии. Данные рисунка 5 позволяют говорить о наличии некоей “точки насыщения”, выше которой увеличение степени освещённости не даёт дополнительного эффекта. Мы не знаем, однако, существует ли она на самом деле. Поскольку процесс превращения билирубина в выводимые из организма фотопроизводные является частично необратимым, “точки насыщения” может не быть. Значит, мы не знаем максимальной эффективной дозы фототерапии.

Ось Х – средняя спектральная освещённость 425-475 нм (µWсм²/нм)

Ось Y– процент снижения билирубина сыворотки в первые 24 часа

Рис. 5. Зависимость между средней спектральной освещённостью и снижением концентрации билирубина сыворотки. Доношенные дети с негемолитической гипербилирубинемией облучались специальными лампами синего света (Phillips TL 52/20W) с различной интенсивностью. Спектральная освещённость вычислялась как среднее между результатами измерений в области головы, туловища и коленей.

Ось Х – расстояние (см)

Ось Y–средняя спектральная освещённость при длине волны 425-475 нм (µWсм²/нм)

Рис. 6. Зависимость средней спектральной освещённости от типа ламп и расстояния между ребёнком и источником света. Измерения были сделаны при длине волны 425-475 нм при помощи промышленного радиометра (Olympic Bilimeter Mark II). Представлены средние значения от измерений на нескольких участках тела при определенном расстоянии от лампы до ребёнка (освещённость под центром лампы выше, чем на периферии). Ниже перечислены те трубки, которые устанавливались в системе фототерапии:

■ специальные синие (General Electric 20-W F20T12/BB tube);

♦ синие (General Electric 20-W F20T12/B tube);

▲дневного света синие (4 General Electric 20-W F20T12/B blue tubes and 4 Sylvania 20-W F20T12/D daylight tubes);

● дневного света (Sylvania 20-W F20T12/D daylight tube).

Зависимость эффекта фототерапии от определённого светового спектра и расстояния между ребёнком и лампой

Рисунок 6 демонстрирует, что при уменьшении расстояния между ребёнком и источником света отмечается соответствующее увеличение спектральной освещённости. На рисунке 6 также видно значительное различие между степенью освещённости, создаваемой при длине световой волны 425-475 нм разными типами флюоресцирующих трубок.

Что такое интенсивная фототерапия?

Интенсивная фототерапия подразумевает использование высоких степеней освещённости (обычно 30 µWсм²/нм и выше) при длине волны порядка 430-490 нм, при этом кожа ребёнка должна быть максимально открыта для терапии. Как достичь интенсивной фототерапии, описывается ниже.

Эффективное использование фототерапии

Источник света

Световой спектр, получаемый при использовании установок для фототерапии, зависит от типа источника света и применяемого фильтра. Наиболее часто используются лампы фототерапии дневного света, холодного белого, синего, а также “специальные синие” флюоресцирующие трубки. В других установках могут применяться вольфрамово-галогеновые лампы различных конфигураций, как самостоятельные устройства, так и в составе комплексной установки вместе с лампами лучистого тепла. Недавно была представлена система, использующая высокоинтенсивные световыпускающие галлий-нитридные диоды. Волоконно-оптические системы проводят свет от высоко интенсивных ламп к волоконно-оптическому одеялу. Большинство из этих устройств дают достаточный поток сине-зелёного участка видимого спектра для того, чтобы стандартная фототерапия была эффективной. Однако, в случаях, когда уровень билирубина достигает значений, при которых показана интенсивная фототерапия, необходимо добиваться максимальной эффективности. Наиболее эффективными из доступных сейчас устройств для фототерапии являются те, которые снабжены специальными синими флюоресцирующими трубками или специально разработанными световыпускающими диодными лампами (Natus Inc, San Carlos, CA). Специальные синие флюоресцирующие трубки имеют маркировку F20T12/BB (General Electric, Westinghouse, Sylvania) или TL52/20W (Phillips, Eindhoven, The Netherlands). Необходимо отметить, что специальные синие трубки дают больший уровень освещённости по сравнению с обычными синими трубками, имеющими маркировку F20T12/B (рис. 6). Специальные синие трубки более эффективны, так как они производят свет преимущественно сине-зелёного спектра. При такой длине волны свет хорошо проникает в кожу и максимально абсорбируется билирубином.