Рис. 4. Показания для ЗПК у детей со сроком гестации 35 и более недель.
К сведению: Предложенные уровни являются приблизительными и основаны на ограниченных доказательствах. См. дополнительную литературу о риске и осложнениях ЗПК. В первые дни после рождения ЗПК рекомендуется, если уровень TSB достигает значений, указанных на рисунке, несмотря на интенсивную фототерапию. Для детей, которые госпитализируются повторно после выписки, в случае превышения уровнем TSB линии показания к ЗПК, повторяйте определение TSB каждые 2-3 часа и проводите ЗПК при сохранении уровня TSB выше линии (к этому времени продолжительность интенсивной фототерапии составит 6 часов).
Ниже приведены значения соотношения билирубин/альбумин, которые могут быть использованы как дополнение к уровню TSB (но не вместо него) при определении показаний к ЗПК:
категории риска |
соотношение билирубин/альбумин, при котором показано ЗПК |
|
TSB (мг/дл) /альбумин (г/дл) |
TSB (мкмоль/л)/альбумин (ммоль/л) |
|
Дети со сроком ≥ 38 0/7 недель |
8,0
|
0,94 |
Стабильные дети со сроком 35 0/7–36 6/7 недель или со сроком ≥ 38 0/7 недель из группы высокого риска (или при изоиммунной ГБН, или дефиците Г6ФДГ). |
7,2 |
0,84 |
Дети со сроком 35 0/7–37 6/7 недель изи группы высокого риска или при изоиммунной ГБН, или дефиците Г6ФДГ. |
6,8 |
0,80 |
Если значение TSB достигло (или близко) уровня, требующего ЗПК, отправьте кровь для немедленного определения группы, резус-фактора и совместимости. Для ЗПК подходят компоненты крови (эритроцитарная масса и плазма), совместимые с материнской и детской кровью).
____________________________________________________________________
Таблица 3. Пример клинического алгоритма ведения новорождённого, поступившего для фототерапии или ЗПК.
Лечение
Проводите фототерапию и/или ЗПК согласно показаниям (рис.3; 4) (см. в ПРИЛОЖЕНИИ 1 подробные указания по проведению фототерапии).
Лабораторное обследование
Уровень TSB и прямого билирубина.
Группа и резус крови.
Прямой тест Кумбса.
Альбумин сыворотки.
Развёрнутый анализ крови с ретикулоцитами.
Мазок крови с дифференцировкой морфологии эритроцитов.
Уровень моноксида углерода в выдыхаемом воздухе (ETCOc), если возможно.
Уровень Г6ФДГ, если предполагается дефицит из-за этнических или географических особенностей, или при плохом ответе на фототерапию.
Анализ мочи на восстановитель (?) (reducing substances)
Если при соответствующих анамнестических и/или клинических признаках предполагается сепсис, сделать посев крови, посев мочи, провести исследование ликвора на белок, глюкозу, цитоз, сделать посев ликвора.
Вмешательства
Если уровень TSB ≥ 25 мг/дл (428 мкмоль/л) или ≥ 20 мг/дл (342 мкмоль/л) у больного ребёнка или ребёнка со сроком гестации менее 38 недель, определите группу, резус крови, закажите подбор крови, если требуется проведение ЗПК.
Если у ребёнка изоиммунная гемолитическая болезнь или, если уровень TSB повышается, несмотря на интенсивную фототерапию, или находится на 2-3 мг/дл (34-51 мкмоль/л) ниже значений, требующих ЗПК (рис. 4), назначьте внутривенный γ-глобулин (0,5-1 г/кг в течение 2 часов) и повторите при необходимости его ведение через 12 часов.
Если убыль массы тела с рождения составила > 12%, или есть клинические или биохимические признаки дегидратации, рекомендуйте докорм смесью или сцеженным грудным молоком. При сомнении в энтеральном усвоении назначьте внутривенное введение жидкости.
Для детей, получающих интенсивную фототерапию
Кормление грудью или из бутылочки (смесь или сцеженное молоко) каждые 2-3 часа.
Если уровень TSB ≥ 25 мг/дл (428 мкмоль/л), повторите определение его уровня через 2-3 часа.
Если уровень TSB 20 - 25 мг/дл (342 - 428 мкмоль/л), повторите анализ через 3-4 часа. Если уровень TSB <20 мг/дл (342 мкмоль/л), повторите анализ через 4-6 часов. Если уровень TSB в динамике снижается, повторите анализ через 8-12 часов.
Если TSB не снижается или достигает уровня, при котором показано ЗПК, или отношение TSB/альбумин превышает уровень, указанный на рисунке 4, проводите ЗПК (на рис. 4 смотри рекомендации по проведению ЗПК).
При уровне TSB<13-14 мг/дл (239 мкмоль/л), прекратите фототерапию.
В зависимости от причины гипербилирубинемии, показано исследование уровне TSB через 24 после выписки для исключения феномена отдачи.
_____________________________________________________________________________
Уровни альбумина сыворотки и соотношение билирубин/альбумин
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7.1.5: Необходимо определить уровень альбумина сыворотки и считать значение его менее 3 г/дл как один из факторов риска, позволяющих уменьшить пороговое значение для проведения фототерапии (рис. 3) (уровень доказательства – D, польза значительно превышает вред).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7.1.6: При решении вопроса о необходимости проведения ЗПК следует определить уровень альбумина сыворотки и использовать значение отношения TSB/альбумин как дополнительный критерий для проведения ЗПК наряду с уровнем TSB и другими факторами (рис. 4) (уровень доказательства – D, польза значительно превышает вред).
Предложенные ранее рекомендации по лечению гипербилирубинемии преимущественно основывались на уровнях TSB и других факторах, увеличивающих риск билирубиновой энцефалопатии. Этот риск может быть повышен при длительной гипербилирубинемии. Тем не менее, ограниченное количество опубликованных исследований не позволяет дифференцировать алгоритм лечения в зависимости от длительности гипербилирубинемии.
В ПРИЛОЖЕНИИ 1 приведены основания для рекомендаций 7.1-7.1.6 и тех рекомендаций, которые отражены на рисунках 3 и 4. В ПРИЛОЖЕНИИ 1 также содержится обсуждение риска ЗПК и значимости билирубин-альбуминового соединения.
Острая билирубиновая энцефалопатия
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7.1.7: Следует немедленно сделать ЗПК любому ребёнку с желтухой и умеренно или значимо выраженными клиническими признаками острой билирубиновой энцефалопатии (гипертонус, выгибание, запрокидывание головы, опистотонус, лихорадка, высокочастотный крик) даже на фоне снижения уровня TSB (уровень доказательства – D, польза значительно превышает вред).
Фототерапия
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7.2: Все отделения и службы, занимающиеся лечением новорождённых, должны быть оснащены необходимым оборудованием для проведения интенсивной фототерапии (см. ПРИЛОЖЕНИЕ 2) (уровень доказательства – D, польза превышает риск).
Амбулаторное ведение детей с желтухой, находящихся на грудном вскармливании
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7.3: В случае необходимости проведения фототерапии младенцам, находящимся на грудном вскармливании (рис. 3), ААР рекомендует по возможности продолжать грудное вскармливание (уровень доказательства – С, польза превышает вред). Также возможна ситауция временного перевода ребёнка на смеси, что может уменьшить уровень билирубина и/или увеличить эффективность фототерапии (уровень доказательства – В, польза превышает вред). Детям, кормящимся грудью и получающим фототерапию, показан докорм сцеженным грудным молоком или смесью в случаях неадекватного объёма кормления, выраженной убыли массы или признаках дегидратации.
СТРАТЕГИЯ РЕАЛИЗАЦИИ
Институт медицины рекомендует кардинальное изменение в системе здравоохранения США, направленное на обеспечение безопасности пациентов. Перспектива безопасности как исключительно индивидуальная ответственность должна быть заменена на концепцию безопасности в рамках всей системы. Системы безопасности характеризуются чётким знанием цели, способностью каждого человека внутри системы действовать в соответствие с принципами, обеспечивающими безопасность, более широким внедрением стандартных протоколов и вовлечением пациентов (семьи) или родителей в обсуждение процесса лечения.
Эти принципы могут быть применены и в вопросе профилактики выраженной гипербилирубинемии и ядерной желтухи. Системный подход к внедрению данного руководства должен привести к большей безопасности. Такой подход должен включать:
Внедрение протоколов для средних медицинских работников по оценке желтухи, включая исследование уровней TcB и TSB, что позволило бы обойтись без врачебного назначения.
Указание на выписных бланках факторов риска, возраста выписки, результатов лабораторного обследования, что позволило бы организовать дифференцированное наблюдение после выписки.
Понятные информационные материалы для родителей (содержащие основные компоненты ААР-руководства) относительно выявления новорождённых с желтухой.
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эпидемиология билирубинового поражения ЦНС
Необходимо получение соответствующих эпидемиологических данных, подтверждающих частоту ядерной желтухи среди новорождённых, частоту других осложнений гипербилирубинемии или её терапии, а также количество новорождённых, у которых уровень TSB превышает 25-30 мг/дл (428-513 мкмоль/л). Такие организации, как Центры контроля и профилактики заболеваний должны разрабатывать стратегии сбора данных о количестве детей, у которых уровень билирубина сыворотки превышает 25-30 мг/дл (428-513 мкмоль/л), а также тех, у кого диагностируется острая и хроническая формы билирубиновой энцефалопатии. Эта информация позволит обозначить масштабность проблемы; определить количество новорождённых, требующих мониторинга и лечения для предупреждения 1 случая ядерной желтухи. Также возможно будет выявить риски, стоимость и эффективность различных профилактических и лечебных мероприятий при гипербилирубинемии. В отсутствие этих данных рекомендации по диагностике и лечению не могут считаться окончательными выверенными.
Влияние билирубина на ЦНС
Сам по себе уровень сывороточного билирубина, за исключением тех случаев, когда он экстремально высок и ассоциируется с билирубиновой энцефалопатией, не является точным индикатором отсроченных неврологических исходов. Необходимы дополнительные исследования взаимосвязи между поражением ЦНС и продолжительностью гипербилирубинемии; вопроса присоединения билирубина к альбумину и тех изменений, которые происходят в подкорковых ядрах (в т.ч. вопросы нарушения слуха). Эти исследования помогут лучше определить риск, уточнить влияние билирубина на ЦНС и оптимизировать терапию.
Идентификация гемолиза
Ввиду своей низкой специфичности и чувствительности стандартные тесты на гемолиз (табл. 1) часто оказываются бесполезными. Тем не менее, определение в выдыхаемом воздухе моноксида углерода (ETCOc) позволяет подтвердить наличие или отсутствие гемолиза. Данное исследование является единственным клиническим тестом, напрямую отражающим степень катаболизма гема и скорость образования билирубина. Таким образом, тест ETCOc может быть полезным в уточнении объёма необходимого мониторирования и времени вмешательства. Тем не менее, до сих пор остаётся не ясным, как определение ETCOc может повлиять на лечение.
Номограммы и измерение сывороточного (TSB) и транскутанного (TcB) билирубина
Было бы полезно разработать возраст-зависимую (с указанием часов) номограмму уровня TSB для популяций новорождённых, отличающихся по факторам риска гипербилирубинемии. Также существует срочная необходимость улучшения точности определения уровня TSB в клинических лабораториях. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для развития и уточнения неинвазивного (транскутанного) определения уровня сывороточного билирубина и понимания факторов, влияющих на данное определение. Эти исследования должны оценить рентабельность и воспроизводимость измерений уровня TcB в клинической практике.
Медикаментозная терапия
В настоящее время существуют доказательства эффективности использования тин-мезопорфирина (препарата, ингибирующего выработку гемоксигеназы) для профилактики и лечения гипербилирубинемии. Тин-мезопорфирин не получил одобрения Комиссии по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США. Как только одобрение будет получено, тин-мезопорфирин будет немедленно использоваться с целью предупреждения необходимости ЗПК у младенцев, имеющих плохой ответ на фототерапию.
Распространение и мониторинг
Необходимо приложить усилия для распространения информации, содержащейся в этом руководстве, для усиления понимания проблемы гипербилирубинемии, вопросов её профилактики и лечения со стороны врачей, резидентов, медицинских сестёр и родителей. Кроме того, должны быть созданы системы мониторинга эффективности этого руководства в отношении влияния на частоту острой билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи, а также частоту проведения фототерапии и ЗПК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
До сих пор случаи ядерной желтухи встречаются в клинической практике, но соблюдение медицинскими работниками рекомендаций, изложенных в данном руководстве, может привести к действенной профилактике данного осложнения. Эти рекомендации подчёркивают важность универсальной системной оценки риска выраженной гипербилирубинемии, тщательного дальнейшего наблюдения и незамедлительного вмешательства, если оно требуется.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1: Дополнительные замечания
Определение уровня доказательства и соотношения “вред-польза”
Управляющий Комитет по улучшению качества подразделяет доказательства на 4 уровня:
Рандомизированные контролируемые исследования с хорошим дизайном или диагностические исследования, проведённые на релевантных популяциях.
Рандомизированные контролируемые исследования или диагностические исследования с минимальными ограничениями; несомненные, твёрдые доказательства, полученные в исследованиях-наблюдениях.
Исследования – наблюдения (типа “случай-контроль”, когортные исследования).
Мнение эксперта, ссылка на клинические случаи.
ААР под рекомендациями, основанными на доказательной медицине, подразумевает следующие:
Строгие рекомендации: Комитет надеется, что успех рекомендованной тактики явно больше вреда от неё. Клиницистам следует придерживаться этих рекомендаций, пока не получены доказательства альтернативного варианта.
Рекомендации: Комитет надеется, что успех рекомендованной тактики больше вреда от неё, но качество доказательств, на которых основываются данные рекомендации, не идеально. Клиницистам также следует в целом придерживаться этих рекомендаций, но в то же время быть внимательными к новой информации и к предпочтениям пациентов. В данном руководстве слово “следует” подразумевает рекомендацию Комитета.
Мнение: По свидетельству выявленных качественных доказательств или хорошо выполненных исследований есть явное небольшое преимущество одного подхода перед другим. Если тактика строится на мнении, следует более пристальное внимание обращать на индивидуальные особенности пациента.
Нет рекомендаций: Отсутствие подходящих доказательств и ясного представления об ожидаемом балансе “вред-польза”.
Ожидаемый баланс “вред-польза”
Наличие чёткого представления о пользе или вреде лежит в основе категорических утверждений “за” или “против” того или иного вмешательства. В некоторых случаях рекомендации даются, когда анализ соотношения “вред-польза” показывает крайнюю его неустойчивость (изменчивость), и было бы неэтично и невозможно проводить клинические испытания для выяснения истины. В таких случаях соотношение “вред-польза” получает название “исключительного” (или “особенного”).
Клиническая манифестация острой билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи
Острая билирубиновая энцефалопатия
В ранней стадии острой билирубиновой энцефалопатии новорождённые с выраженной желтухой становятся вялыми, гипотоничными, сонными, плохо сосут. Промежуточная стадия характеризуется ступором, раздражительностью, гипертонусом. У ребёнка может отмечаться лихорадка, высокочастотный крик, который может смениться сонливостью и гипотонией. Гипертонус проявляется запрокидыванием головы и выгибанием туловища (опистотонус). Практически невероятно, чтобы экстренное ЗПК, проведённое ребёнку в этой стадии, помогло нивелированию патологических признаков поражения ЦНС. Дальнейшая стадия, при которой поражение ЦНС, вероятно, уже необратимо, характеризуется выраженным опистотонусом, пронзительным криком, отказом от кормления, лихорадкой, глубоким ступором или комой, иногда судорогами и возможным летальным исходом.
Ядерная желтуха
При хронической билирубиновой энцефалопатии выжившие младенцы могут иметь тяжёлые формы атетоидного церебрального паралича, нарушения слуха, дисплазию зубной эмали, паралич взора вверх, нарушения интеллекта и другие последствия. Большинство детей с ядерной желтухой имеют несколько или все перечисленные выше признаки стадии острой билирубиновой энцефалопатии. Однако, иногда встречаются случаи, когда ребёнок имеет очень высокие уровни билирубина и впоследствии - признаки ядерной желтухи, но в анамнезе у него не отмечались никакие (или очень скудные) признаки острой билирубиновой энцефалопатии.
Клиническая оценка желтухи и транскутанное измерение уровня билирубина (TcB)
Желтуха обычно сначала появляется на лице, а затем постепенно “опускается” на туловище и конечности, но поскольку визуальная оценка уровня билирубина по степени желтушности кожи чревата ошибками, следует использовать более низкие пороговые величины для назначения анализа на общий билирубин сыворотки (TSB).
Устройства для транскутанного определения уровня билирубина доказали свою несомненную пользу в проведении скринингового обследования. В настоящее время совершенствуются методики определения уровня TSB. Количество исследований по использованию новой генерации билитестов ограничено, но опубликованные данные позволяют утверждать, что с их помощью можно определить уровень билирубина у большинства новорождённых с отклонением от значения TSB не более, чем на 2-3 мг/дл (34-51 мкмоль/л). В большинстве случаев транскутанное определение уровня билирубина может заменить анализ на общий сывороточный билирубин (TSB), особенно при уровне последнего менее 15 мг/дл (257 мкмоль/л). Поскольку фототерапия “обесцвечивает” кожу, нежелательны на её фоне ни визульная оценка степени желтухи, ни транскутанное определение уровня билирубина. Нужно добавить, что требуется дополнительное изучение возможности билитестов обеспечивать точную оценку уровня билирубина в различных расовых группах. Также необходимо выяснить пределы точности определения общего билирубина сыворотки в клинических лабораториях, и эти данные должны быть представлены в специальных технических сообщениях.