3. Паранеопластическая мозжечковая дегенерация преобладает в 15% случаев ПЭМ. Она может быть относительно изолированной для мозжечка, когда связана с антителами Anti-Yo и Anti-Tr, но может быть связана с любыми другими упомянутыми ОНАТ, когда присутствует как часть ПЭМ. Случаи заболевания обычно проявляются головокружением, за которым следует двигательная атаксия, осциллопсия, диплопия, дисфагия и дизартрия. [20]
4. При ПЭМ также может развиваться миелит в виде дегенерации нейронов, воспалительных инфильтратов, некротического миелита или демиелинизации. Известно, что чаще всего он поражает дорсальные корешковые ганглии. Впоследствии у пациентов преобладает подострая сенсорная нейронопатия, которая отличается от обычной периферической нейропатии тем, что рано вовлекает проксимальные сенсорные области, обычно асимметрично и начинается с потери вибрации и проприоцепции, которая может прогрессировать до сенсорной атаксии. Кроме того, в процесс могут вовлекаться клетки передних рогов, вызывая паранеопластические синдромы двигательных нейронов, которые обычно проявляются в виде спастического пареза, отличающегося от типичного БАС вовлечением других областей и функций ЦНС, а в других случаях наблюдается подострая моторная нейронопатия, приводящая к асимметричной вялой слабости.[17]
5. Паранеопластический синдром ригидного человека составляет около 5% всех случаев синдрома скованного человека, при этом опухоли обычно возникают из молочной железы, легких, толстой кишки, тимуса и лимфомы Ходжкина.
Считается, что данный неврологический ПНС возникает из-за потери ГАМК-торможения интернейронов на уровне ствола головного и спинного мозга и проявляется в виде прогрессирующей мышечной скованности или ригидности, в основном поражающей проксимальные и осевые группы мышц, особенно шеи и верхних конечностей, и связан с мышечными спазмами, которые усиливаются от шума, прикосновений или эмоций.[34] В данном случае наблюдается ассоциация с антиамфифизиновыми антителами.[35][36]
6. Вегетативная дисфункция встречается в 10%-30% случаев ПЭМ, когда патология затрагивает вегетативные центры, и может преобладать в виде ортостатической гипотензии, зрачковых дефектов, гастропареза, кишечных расстройств, нейрогенного мочевого пузыря и импотенции.
7. Паранеопластические заболевания спектра оптиконейромиелита (NMOSD) встречаются в 4-5% случаев NMOSD с положительным тестом на антитела к аквапорину-4 (AQP4) и в 15% случаев среди пожилого населения. Зарегистрированные новообразования, связанные с этим синдромом, включают рак молочной железы, легких, носоглотки, мочеполовой системы, щитовидной железы и тимому.
Вовлеченные области ЦНС обычно выявляются при проведении детального неврологического обследования с учетом тех областей головного и спинного мозга, которые были определены как вовлеченные по клинической картине и анамнезу. Так врач может определить уровень неврологического поражения (например, области коры, диэнцефалон, базальные ганглии, мозжечок, ствол мозга, спинной мозг). Когнитивные нарушения оцениваются с помощью целенаправленного когнитивного тестирования во время первичного неврологического обследования, чтобы определить вид энцефалопатии.
Диагностика
1. Антитела в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови: могут обнаруживаться до, во время или спустя годы после диагностирования неврологического синдрома.[37] Для максимального увеличения частоты обнаружения антител следует проводить одновременное тестирование как сыворотки, так и ЦСЖ.[11][19] Анализ ЦСЖ на антитела имеет более высокую специфичность для выявления антител, связанных с ПНС, поскольку в сыворотке может присутствовать множество антител, не связанных непосредственно с ПНС.
Рекомендуется исследование базовой панели диагностики на следующие антитела: Hu, Ri, Yo, Tr, Ma, CRMP5 и амфифизин. Однако следует учитывать, что различные антитела могут быть связаны с одним и тем же ПНС, а одно антитело может быть связано с различными синдромами. Несколько антител могут быть обнаружены одновременно у одного и того же пациента с МРЛ или тимомой. [3 8] [39] [40] [41 ] [42] [43][44] [45][46]
Более высокие титры ОНАТ хорошо коррелируют с диагнозом, а также с уровнем дифференцировки опухоли.[37] В целом, анализ ЦСЖ показывает умеренный плеоцитоз (30-40 лейкоцитов на кубический миллиметр), слегка повышенный уровень белка 50-100 мг/дл, повышенный уровень IgG и наличие олигоклональных антител. Для исключения менингеального метастазирования рака необходимо провести цитологическое исследование образцов ЦСЖ.[14]
2. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) при ПНС часто показывает неспецифические результаты, такие как генерализованное замедление и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Однако у пациентов с ПНС, имеющих ОНАТ, значительно чаще наблюдается лобная перемежающаяся ритмическая дельта-активность по сравнению с контрольными пациентами без паранеопластического заболевания. Характерной находкой также является наличие эпилептиформной активности над височными областями при лимбическом энцефалите. Кроме того, ЭЭГ помогает исключить субклинические судороги или неконвульсивный эпилептический статус, последний встречается с повышенной частотой у пациентов с ПНС. Хотя обычно это не является специфичным для паранеопластических неврологических синдромов, наличие одновременных ритмичных дельта-волн с бета-частотной активностью, создающей паттерн "дельта-щетка", является специфичным для анти NMDAR энцефалита среди ПНС, хотя это также может редко наблюдаться при непаранеопластических заболеваниях.[47][48] Также сообщалось о связи между эпилепсией медиальной височной доли и наличием антител к VGKC.[49]
3. Визуализация: Повышенный МРТ-сигнал при Т2-взвешенной/ FLAIR визуализации в двусторонних медиальных височных долях подтверждает диагноз определенного лимбического энцефалита в соответствующем клиническом контексте. МРТ также используется для исключения инсульта или метастатического заболевания. Позитронно - эмиссионная томография показывает гиперметаболизм в медиальных височных долях и является более чувствительной, чем МРТ, в диагностике и оценке ПЛЭ.[50] При паранеопластических и непаранеопластических формах NMOSD и анти-MOG положительного миелита были выявлены как обширный неврит зрительного нерва, выявленный на МРТ головного мозга с усилением гадолиния, так и усиливающийся гиперинтенсивный T1 и/или T2 продольно обширный поперечный миелит (LETM) на МРТ спинного мозга.
4. Онкопоиск Поскольку обнаружение опухоли необходимо для лечения, ПЭТ-сканирование всего тела является лучшим скрининговым методом для локализации оккультного рака.[14] Вероятность выявления опухоли при КТ всего тела или ФДГ-ПЭТ составляет более 95%, если у пациента имеется классическая ПНС, например, ПЭМ, и хорошо выраженные ОНАТ.[11] Целевая группа 2010 года рекомендовала повторный скрининг на рак через 3-6 месяцев после первоначальной оценки, а затем скрининг каждые 6 месяцев в течение 4 лет, если тестирование не дает результатов. Кроме того, если выявленный рак не соответствует ПНС или выявленному антителу, следует рассмотреть возможность продолжения поиска другого рака.[54] Иногда опухоль может быть никогда не выявлена в результате иммуноопосредованного уничтожения опухолевых клеток.[18]
Лечение
Повреждение нейронов часто быстро прогрессирует в ПНС. Лечение следует начинать немедленно, не дожидаясь результатов анализа на ОНАТ.
• Удаление опухоли: после выявления опухоли рекомендуется быстрое и полное ее удаление, чтобы устранить эктопически продуцируемый антиген, присутствующий на ней.
• Иммуносупрессия/иммуномодуляция: классический ПЭМ трудно поддается лечению, поскольку повреждение нейронов является клеточноопосредованным. Следовательно, терапия, направленная на антитела, такая как ВВИГ и плазмаферез, неэффективна. С другой стороны, терапия, направленная на Т-клетки, такая как циклофосфамид, ритуксимаб, стероиды, микофенолата мофетил и такролимус, в некоторых случаях дает незначительный эффект.
Терапия ПНС часто запаздывает, и к моменту начала заболевания уже происходит значительное необратимое повреждение клеток нейронов. После 3-6 месяцев терапии рекомендуется повторная визуализация головного мозга. Если болезнь прогрессирует, иммунотерапию следует прекратить.[14][55][56]
• Симптоматическая: при приступах следует принимать противоэпилептические препараты. Ригидность мышц и спазмы можно купировать с помощью миорелаксантов, таких как баклофен, тизанидин и бензодиазепины.
• При подозрении на то, что ингибиторы контрольных точек иммунитета могут вызывать ПНС, следует немедленно прекратить прием препаратов.
Дифференциальная диагностика
ПЭМ является диагнозом исключения, поэтому требуется проведение дифференциальной диагностики для исключения других причин энцефаломиелита.
• Инфекционные заболевания: вирусной этиологии (вирус герпеса, гепатита С, ВИЧ, Varicella zoster, Эпштейн-Барр) и бактериальной этиологии (листерии, риккетсии, микоплазмы, Treponema pallidum, Лайм-боррелиоз, Mycobacterium tuberculosis).
• Токсические/метаболические заболевания: злоупотребление алкоголем, прием нейролептиков, интратекальная химиотерапия или радиотерапия, отравление угарным газом, энцефалопатия Вернике.
• Сосудистые заболевания: PRES-синдром, васкулит, болезнь Бехчета, синдром Сусака.
• Онкологические заболевания: лептоменингеальные или эпидуральные метастазы, диффузная глиома, лимфома ЦНС.
• Демиелинизирующие заболевания: рассеянный склероз, нейросаркоидоз, оптикомиелит Девика, острый рассеянный энцефаломиелит, нейросаркоидоз, энцефалит Бикерстаффа.
• Нейродегенеративные заболевания: болезнь Альцгеймера, лобновисочная деменция, деменция с тельцами Леви.
• Психические заболевания: шизофрения, биполярное аффективное расстройство.
Прогноз
Исход заболевания варьируется в зависимости от типа опухоли и иммунного ответа организма в ответ на ПНС. Как правило, прогноз при ПНС не является благополучным. Однако у ряда пациентов с антителами, направленными на внеклеточные эпитопы, и для многих пациентов с антителами, направленными на внутриклеточное нервно-мышечное соединение, прямое подавление ОНАТ и оперативное удаление опухоли могут привести к значительно лучшему исходу заболевания.
Существует ряд факторов, от которых может зависеть течение заболевания, а также ухудшение прогноза. Они связаны с несвоевременной иммунотерапией, интратекальным воспалением, необходимостью трахеостомии и ИВЛ.[58]
Причинами смерти таких пациентов является дисфункция стволовых структур мозга или вегетативной системы, присоединение тяжелой пневмонии и дыхательной недостаточности, синдром полиорганной недостаточности и фармакорезистентная эпилепсия.[ 17]
У некоторых пациентов ПНС рецидивирует после стабилизации состояния или возникает вторично.[59].
Лимбический энцефалит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек, является вторичным состоянием вследствие лечения рака и обычно хорошо отвечает на прекращение приема препарата и быстрое начало приема глюкокортикостероидов.[19]
Осложнения
Наиболее распространенными причинами для проведения интенсивной терапии являются изменение психического статуса, требующее интубации, эпилептический статус/рефрактерный эпилептический статус, тяжелые гиперкинетические расстройства движений, дыхательная недостаточность, вегетативная дисфункция и повышение внутричерепного давления.
Улучшение качества оказываемой помощи
Раннее клиническое подозрение на заболевание может привести к быстрой диагностике и лучшим результатам. Врачи (онкологи, неврологи, психиатры, реаниматологи, терапевты, реабилитологи, физиотерапевты и др.) и средний медицинский персонал должны быть вовлечены на ранней стадии обследования пациента, чтобы ускорить диагностику и начало терапии. Просвещение пациента о состоянии важно для обеспечения соблюдения предоставляемых методов лечения. Паллиативная помощь должна привлекаться в тех случаях, когда прогноз неблагоприятный.
Заключение
ПЭМ может наблюдаться при различных видах рака, например: мелкоклеточный рак легких, тимома, рак яичек, а также при использовании ингибиторов иммунных контрольных точек (например, пембролизумаб).
Считается, что для всех типов ПЭМ основным триггером является эктопическая антигенпрезентирующая система на поверхности опухолевых клеток, которая вызывает либо клеточно-опосредованную, либо антителоопосредованную иммунную атаку ЦНС.
Классический паранеопластический энцефаломиелит относится к группе неврологических синдромов, связанных с выработкой антител против внутриклеточных белков нейронов, которые всегда ассоциированы с развитием с опухоли.
Неклассический паранеопластический энцефаломиелит вызывается непосредственно поверхностным эпитопом или внутриклеточным эпитопом нервно-мышечного соединения, к которому образуются специфические, аналогичные тем, которые вызывают первичный аутоиммунный энцефаломиелит.
Клинические проявления ПЭМ включают в себя лимбический энцефалит, энцефалит ствола мозга, дегенерацию мозжечка, миелит, синдром ригидного человека, заболевания спектра оптиконейромиелита и вегетативную дисфункцию.