Паранеопластические энцефаломиелиты
Валяев А.В., студент
Гостева В.В.,
Савченко Д.В., студент
Шехватова А.А., студент
Аннотация
Паранеопластический энцефаломиелит является подтипом паранеопластических неврологических синдромов. Эта группа неврологических расстройств связана с антителами против внутриклеточных и внеклеточных нейронных белков, связанных со злокачественным образованием, включая очаговое или мультифокальное воспаление головного и/или спинного мозга. В этой статье описывается патофизиология, клинические особенности, диагностический подход и лечение паранеопластического энцефаломиелита и подчеркивается роль межпрофессиональной команды в оценке и лечении пациентов, чтобы избежать высокой заболеваемости и смертности, связанных с этим состоянием.
Ключевые слова: паранеопластические неврологические синдромы, онконевральные антитела, паранеопластический энцефаломиелит, диагностика паранеопластического энцефаломиелита, лечение паранеопластического энцефаломиелита.
Annotation
Paraneoplastic Encephalomyelitis is a subtype of paraneoplastic neurological syndromes. This group of neurological disorders is associated with antibodies against intracellular and extracellular neuronal proteins related to cancer, involving focal or multifocal inflammation of the brain, spinal cord, or both. This article describes the pathophysiology, clinical features, diagnostic approach, and management of paraneoplastic encephalomyelitis
Key words: paraneoplastic neurological syndromes, onconeural antibodies, paraneoplastic encephalomyelitis, diagnosis, clinical forms, treatment.
Введение
Паранеопластический энцефаломиелит (ПЭМ) является подтипом паранеопластических неврологических синдромов (ПНС), группы неврологических проявлений, связанных с антителами против внутриклеточных и внеклеточных структур нейронов, которые неизменно связаны с опухолью и включают очаговое или мультифокальное воспаление головного и/или спинного мозга [1][2].
Достоверный диагноз паранеопластических неврологических синдромов, согласно определению 2004 года, включает в себя:
• Классический синдром (энцефаломиелит, лимбический энцефалит, подострая мозжечковая дегенерация и опсоклонус-миоклонус) и злокачественное новообразование, проявляющееся в течение 5 лет после диагностики ПНС.
• Неклассический неврологический синдром - это синдром, который регрессирует или значительно улучшается после лечения злокачественного новообразования без сопутствующей иммунотерапии (без спонтанных ремиссий).
• Неклассический неврологический синдром с онконевральными антителами (ОНАТ) и злокачественным образованием развивается в течение 5 лет после постановки диагноза неврологического расстройства.[3][4]
• Неврологический (классический и неклассический) со
специфическими ОНАТ в отсутствие установленного злокачественного образования.
ПЭМ обычно включает в себя активацию В-клеток с выработкой аутоантител, которые определяют подтипы иммунных маркеров заболевания. В настоящее время выделяют три типа ОНАТ:
1. Аутоантитела к внутриклеточным антигенам, которые перекрестно реагируют между белками опухоли и белками, гликопротеинами и сложными углеводами центральной нервной системы. Неврологические заболевания могут включать лимбический энцефалит, энцефаломиелит, подострую дегенерацию мозжечка, опсоклонус-миоклонус, неврит зрительного нерва и быстро прогрессирующую сенсорную полинейропатию. Эти антитела не являются патогенными в классическом понимании. Пациенты обычно не отвечают на стандартную иммуномодулирующую терапию, когда это единственные иммунные мишени, выявленные в паранеопластическом процессе. Только сейчас выясняется их функция как мишеней для цитотоксических Т-клеток, проникающих в опухолевые и неопухолевые клетки с перекрестно реагирующими внутриклеточными эпитопами, последние вызывают разрушение сторонних клеток и ПНС.[5] Понимание механизма такого внутриклеточного антитела, нацеленного на внутриклеточные опухолевые антигены, может в итоге обеспечить эффективный метод терапии рака. [6]
2. Аутоантитела, нацеленные на внутриклеточные эпитопы в синаптических участках, вызывают потенциально излечимые заболевания. Такие заболевания, как прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом, синдром ригидного человека и мозжечковая атаксия, были связаны с такими антителами, и пассивный перенос таких антител, нацеленных на внутриклеточные эпитопы, от пациентов к наивным животным моделям может воспроизводить симптомы заболевания.[7]
3. Аутоантитела, нацеленные на внеклеточные эпитопы, которые непосредственно вызывают неврологическую дисфункцию. Эти аутоантитела были первоначально выявлены при непаранеопластических аутоиммунных заболеваниях, могут быть подавлены терапией, истощающей или блокирующей антитела, и часто признаются первым доказательством злокачественного образования. Заболевания, вызываемые такими антителами, включают паранеопластическую миастению гравис, миастенический синдром Ламберта-Итона, лимбический энцефалит, энцефаломиелит, оптиконейромиелит и другие. Признание развивающихся концепций, связанных с паранеопластическими и непаранеопластическими аутоиммунными заболеваниями ЦНС, позволило выявить и лечить эти расстройства.[8] неврологический энцефаломиелит злокачественный
Существует параллелизм между традиционными ПНС и аутоиммунными энцефалитами, связанными с внеклеточным эпитопом, - группой синдромов, связанных с аутоантителами против внеклеточных белков поверхности клеток нейронов, синаптических белков, ионных каналов или рецепторов, обычно наиболее распространенных при непаранеопластическом заболевании.[9][10] Это особенно важно в эпоху химиотерапии рака ингибиторами контрольных точек. Частота иммунологической токсичности при этих методах лечения гораздо выше, чем при традиционной химиотерапии рака, что приводит к возникновению побочных явлений, связанных с иммунитетом, которые могут проявляться как паранеопластические неврологические синдромы.[11][12] Понимание того, какие мишени антител важны для развития вторичных иммунных заболеваний и какие паранеопластические антитела не поддаются иммуномодулирующей терапии, важно для принятия решений о лечении [5].
Этиология
Как следует из названия, ПЭМ связан с наличием злокачественного образования, особенно распространен при мелкоклеточном раке легких (МРЛ), ПЭМ также ассоциирован с раком молочной железы, раком яичек, гинекологическими опухолями и с лимфомой Ходжкина.[13]
Считается, что ингибиторы контрольных точек также могут вызывать паранеопластические неврологические синдромы, это наблюдается чаще при использовании анти-PD! агентов, например, пембролизумаба, ниволумаба и цемиплимаба [11].
Эпидемиология
Истинная частота ПНС неизвестна, хотя более старые отчеты описывают частоту паранеопластических заболеваний как 1 на 10 000 случаев злокачественных опухолей (0. 01%), при этом частота паранеопластических неврологических синдромов составляет 0,86 на 100 000, а распространенность - 4,37 на 100 000 случаев.[11][14][15] Однако у тщательно обследованных пациентов в специализированном центре частота встречаемости ПНС была значительно выше, приближаясь к 0,25% рассмотренных случаев.
Таким образом, по мере развития новых технологий для выявления иммунных реакций на рак, можно ожидать увеличения частоты и распространенности паранеопластических процессов.
Паранеопластический энцефаломиелит (ПЭМ) составляет 10% от всех случаев энцефаломиелита.[16] Мелкоклеточный рак легких является злокачественной опухолью, ассоциированной с ПЭМ в 75% случаев.[17]
Патофизиология
Эктопически представленные антигены на опухолевых клетках, которые в противном случае экспрессируются исключительно в нейронах, предположительно являются пусковым механизмом паранеопластического энцефалита.
Предполагаемые механизмы появления этих аномально экспрессированных антигенов включают генетические изменения опухоли, амплификацию генов и сверхэкспрессию белков.
Кроме того, некоторые из этих так называемых онконейрональных антигенов в норме экспрессируются в иммунологически привилегированных местах, таких как яички, но по неизвестным причинам они определяются иммунной системой как чужеродные, которая, в свою очередь, проводит иммунную атаку.
Затем антигенпрезентирующие клетки активируют антигенспецифические цитотоксические Т-клетки против структур нейронов, которые, в свою очередь, активируют В-клетки для превращения в плазматические клетки, вырабатывающие обнаруживаемые антитела.
Именно паренхимальная инвазия цитотоксических Т -клеток приводит к повреждению клеток нейронов. Как упоминалось ранее, антитела направлены на внутриклеточные антигены, поэтому не могут непосредственно вызывать заболевание, а просто служат ценным маркером основной опухоли, например, антитела Anti-Yo у пациентов с паранеопластической дегенерацией мозжечка характерно связаны с раком яичников.[11][14]
Интересно, что было показано, что эта же иммунная атака иногда ограничивает рост самого рака и иногда может остановить его.[18] Гистологические особенности опухолей при паранеопластических неврологических расстройствах не отличаются от таковых при других опухолях, за исключением того, что опухоли могут быть сильно инфильтрированы воспалительными клетками.[16]
Кроме того, блокаторы контрольных точек иммунитета могут вызвать аналогичную цитотоксическую Т-клеточно-опосредованную иммунную атаку, которая может привести к неблагоприятным последствиям, включая лимбический энцефалит.[19]
Чаще всего ПЭМ связан с антителом Anti -Hu, которое также называют ANNA-1 (Anti-Neuronal Nuclear Antibody type 1). Иногда он связан с антителом Anti-CRMP5 (Collapsin Response Mediator Protein 5). В других случаях ассоциированными антителами являются anti-Amphiphysin.[16]
Патоморфология
При классическом ПЭМ патология включает обширное разрушение нейронов ЦНС, воспаление с Т-клеточными инфильтратами, периваскулярными В-клетками, внутринейронными отложениями антител, глиозом и нейронофагическими узелками.[14] Паранеопластический энцефаломиелит, вызванный внеклеточными целевыми антителами, не приводит к такому типу клеточного повреждения. В случае NMDAR- антитело-ассоциированного энцефалита патология мозга возникает в результате иммунного ответа, направленного на антитела.[25][26] Такую тонкую патологию может быть трудно идентифицировать без соответствующей клинической истории.
Клинические формы
В целом, неврологические симптомы часто проявляются за несколько недель или месяцев до распознавания опухоли, по крайней мере, в 80% случаев ПЭМ.[11] Начало и течение заболевания обычно острое или подострое, а не постепенное.
Любая область нервной системы может быть поражена паранеопластическими расстройствами:
* Поражение одного типа клеток, например, клеток Пуркинье мозжечка.
• Поражение отдельных участков, например Лимбический энцефалит.
• Многоуровневое вовлечение, например, энцефаломиелит.
Все обследования следует начинать с тщательного сбора анамнеза, уделяя особое внимание неврологическим жалобам пациента, времени появления симптомокомплекса и скорости его прогрессирования, а также более общим вопросам, которые могут свидетельствовать о наличии онкологического процесса. Для сбора такого анамнеза у пациентов с когнитивными нарушениями может потребоваться опрос членов семьи.
При ПЭМ наблюдается широко распространенная нейронная дисфункция, включающая симптомы по крайней мере двух или более областей, таких как височные доли, лимбические области, ствол мозга, мозжечок, спинной мозг, дорсальные корешковые ганглии и вегетативная нервная система. Поэтому клиническая картина широко варьируется в зависимости от пораженных компонентов нейронной оси, что может проявляться как относительно изолированный синдром, мультифокальный процесс или более генерализованный синдром, вовлекающий обширные области ЦНС.[14][17][27][28].
1. Паранеопластический лимбический энцефалит (ПЛЭ), который преобладает в 20% случаев ПЭМ, поражает гиппокамп, гипоталамус и миндалины. У пациентов часто наблюдаются когнитивные нарушения, изменения личности, потеря кратковременной памяти, изменения настроения, поведенческие изменения и временные припадки.[19]
2. Паранеопластический энцефалит ствола мозга/ромбэнцефалит развивается примерно в 30% случаев ПЭМ и может протекать как изолированный клинический синдром, поражающий ствол мозга, или чаще является частью распространенного энцефаломиелита. Он может проявляться поражением одного или более черепных нервов в головном и продолговатом мозге с тризмом, параличом горизонтального сопряженного взгляда, дефицитом экстраокулярных движений, опсоклонусом, нистагмом, дисфагией, дизартрией, нейросенсорной глухотой, центральной гиповентиляцией и головокружением. Анти -Hu антитела больше связаны с нижним отделом ствола мозга, в то время как анти-Ma2 антитела обычно ассоциируются с поражением верхнего отдела ствола мозга. [17] [29] [30][31][32][33]