Внедрение результатов работы в практику
Результаты диссертационного исследования, основные положения, разработки и практические рекомендации диссертации внедрены в лечебную практику ГУЗ «Областная больница №2» г. Ростова-на-Дону, Центра медицинской и социальной реабилитации ГУФСИН России по Ростовской области и используются при диагностике, терапевтической коррекции и оценке прогноза заболевания у больных артериальной гипертонией.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межкафедральной конференции кафедры внутренние болезни №3, кафедры фармакологии и клинической фармакологии от 25.09.2007 (протокол №3), заседании проблемной комиссии «Теоретическая и клиническая фармакология. Интенсивная терапия» Волгоградского государственного медицинского университета от 27.06.2007 (протокол №9).
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, получены патенты на изобретение: «Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов» (патент РФ №2275165); «Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов» (патент РФ №2275166); «Способ диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка» (патент РФ №2275168); подана заявка на изобретение «Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам» (Заявка № 2007118813).
2. Материалы и методы
Объектом исследования послужил 131 мужчина пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией. Из них у 84 пациентов (первая группа) были обнаружены метаболические нарушения на основании клинических и лабораторных данных в виде дислипидемии, гиперурикемиии, нарушения толерантности к углеводам или сахарного диабета, а также абдоминальной формы ожирения. В контрольную (вторую) группу вошли 47 мужчин, без выше обозначенных нарушений. Средний возраст пациентов в обеих группах на конец исследования составил 75,1 лет в первой группе и 75,6 лет - во второй.
Диагноз артериальной гипертензии у пациентов, включенных в исследование, был установлен в соответствии с классификацией АГ ВОЗ-МОАГ. Больные с вторичными формами артериальной гипертонии (с симптоматической артериальной гипертензией), а также страдающие изолированной систолической артериальной гипертензией в исследование не включались.
Больные были сопоставимы по продолжительности и тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии и ее осложнений. Все больные, включенные в исследование, страдали ишемической болезнью сердца и были сопоставимы по тяжести в обеих группах.
Всем больным проводилось выполнение серии биохимических исследований и антропометрических измерений, суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма и суточное мониторирование АД, эхокардиографию, изучение состояния сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере. В настоящей работе применялись также разработанные в соавторстве оригинальные методики диагностики гипертрофии миокарда (защищен патентом РФ), индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (защищены патентами РФ) и диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам. Подробное их изложение находится в тексте диссертации.
Исследования проводили на фоне комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом (энапом, производства компании КРКА), индапамидом 2,5 мг (арифоном, производства компании Сервье), нифедипином пролонгированным (кордафлекс-ретард 20 мг, производства компании Эгис). Выбор препаратов определялся их метаболической нейтральностью.
Индапамид назначали больным исключительно в дозе 2,5 мг 1 раз в день. Кратность приема эналаприла и кордафлекса-ретарда преимущественно была 1-2 раза в день. Дозы эналаприла и пролонгированного нифедипина подбирались индивидуально для достижения целевых уровней артериального давления.
Целевыми уровнями артериального давления считали значения для систолического - ниже 140 мм.рт.ст., для диастолического - ниже 90 мм.рт.ст.
В ходе оценки фармакодинамических эффектов антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями пациенты были разделены на 2 группы по 47 человек в каждой. В первую группу методом случайной выборки были включены пациенты, имеющие метаболические нарушения, во вторую - не имеющие метаболических нарушений. Обе группы были сопоставимы по тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии у составивших их пациентов. Всем больным была назначена метаболически нейтральная терапия, соответственно описанным выше подходам. Дозы препаратов подбирались индивидуально. Средние дозы препаратов на старте терапии в группах не имели статистически достоверных различий. Всем больным выполнялось суточное мониторирование АД в начале терапии (через 2 недели после начала приема препаратов) и спустя 12±1,3мес. от начала исследования. Помимо этого оценивалась частота развития толерантности к лекарственному препарату.
С целью изучения отдаленных результатов антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом, основанной на учете влияния препарата на вариабельность ритма, общая группа больных с метаболическим синдромом методом случайной выборки была разделена на 2 подгруппы, с равным количеством пациентов - по 42 человека в каждой подгруппе. В первой подгруппе антигипертензивные препараты назначались с учетом их влияния на вариабельность ритма сердца, во второй - по стандартной методике, основанной исключительно на клинических данных. В обеих подгруппах оценивали отдаленные результаты терапии по изменению профиля АД, динамике прогностически значимых факторов - вариабельности сердечного ритма, угрожающих нарушений ритма, наличия задержанной фрагментированной активности, изменению массы миокарда левого желудочка, а также по развитию толерантности к антигипертензивным средствам. Средняя продолжительность терапии составила 2,5±0,3 года.
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере IBM РС/ХТ в среде электронных таблиц Excel 7.0. и с помощью пакета прикладных программ «Statgrafics». Вычисляли средние величины (М), ошибку их репрезентативности (m), коэффициент вариации (С). Достоверность различий данных, получаемых в разных группах больных, оценивали по критерию t-Стьюдента. Связь между количественными показателями оценивали на основании коэффициента линейной корреляции (r). Статистический показатель считали достоверным при р0,05.
3. Содержание диссертационной работы
В результате исследования, у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями обнаружены значимые изменения в вегетативной регуляции работы сердца, которые проявляются в усилении агрессивных симпатических воздействий и ослаблении протективных вагусных влияний на миокард. Это подтверждается полученными данными в результате исследования.
У пациентов с метаболическими нарушениями средний уровень SDNN был ниже физиологической нормы (рис.1) В группе контроля аналогичное значение было на 35,9% выше, (р0,002).
Активность симпатической нервной системы, маркером которой является SDАNN у больных с метаболическими нарушениями была существенно выше чем в контроле. Об этом свидетельствовало снижение данного показателя на 28,5 % по сравнению с контролем, (р0,001)
Активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы у исследуемой категории пациентов снижалась. Об этом свидетельствовало достоверное снижение обоих показателей, отражающих степень вагусных воздействий на миокард - rMSSD и рNN50. Первый показатель был ниже, чем в контрольной группе на 32,4%, (р0,001), второй - на 40,3%, (р0,001).
Рис.1. Состояние вегетативной нервной системы по данным временного анализа сердечного ритма.
В процессе анализа результатов проведенных исследований выявлено, у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и старческом возрасте частота развития желудочковых нарушений ритма значительно выше по сравнению с лицами той же возрастной группы не имеющих метаболических расстройств.
Так, у данной категории больных с метаболическими нарушениями достоверно чаще выявлялись экстрасистолии высоких градаций по Лауну - более чем в 2 раза и составила в этой группе 65,48%, по сравнению с 31,91% в контрольной группе, (р0,001).
Пробежки пароксизмальной желудочковой тахикардии регистрировали у больных с метаболическими нарушениями в 15,48% случаев. Это было достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе - 2,13%, (р0,001).
Высокую распространенность желудочковых нарушений ритма у пациентов с метаболическими расстройствами, можно объяснить наличием у большинства пациентов этой группы феномена фракционированной высокочастотной активности.
Так, в первой группе наличие поздних потенциалов отмечено в 63,27%. В группе контроля поздние потенциалы зарегистрированы в 5 случаях - 15,6%, (р0,001). Наличие поздних потенциалов по двум критериям отмечалось у 38,78% больных в группе с метаболическими нарушениями. По всем трем критериям поздние потенциалы определялись у 12 пациентов с метаболическими расстройствами (24,49%). У больных без метаболических расстройств два критерия было зафиксировано у 4 человек (12,5%), а три критерия зарегистрированы лишь в одном случае (3,13%).
При этом обращал на себя внимание тот факт, что продолжительность низкоамплитудных сигналов совместно со среднеквадратичной амплитудой последних 40мс - являлись наиболее чувствительными критериями, указывающие на наличие поздних потенциалов у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.
В ходе проведения эхокардиографии выявлено, что толщина задней стенки левого желудочка у больных с метаболическими расстройствами, была выше, чем в контрольной группе на 12,1%, а толщина межжелудочковой перегородки на 13,7%, (р0,001).
Естественно, что значимое утолщение стенок миокарда ЛЖ у пациентов с метаболическими расстройствами приводило к увеличению массы миокарда. Так масса левого желудочка в первой группе была в среднем на 23,2% выше, чем в контроле. Индекс массы миокарда, рассчитанный в группе больных с метаболическими расстройствами также был выше - на 11,2%, (р0,001).
Наличие вышеописанных изменений в миокарде сопровождалось тенденцией к снижению фракции выброса на 10,2% у пациентов с метаболическими нарушениями по сравнению с контролем.
Большая выраженность морфо-функциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическими нарушениями подтверждалась и в ходе изучения распространенности глазных заболеваний, в патогенезе которых главную роль играют сосудистые нарушения.
Первичная открытоугольная глаукома, в первой группе выявлялась в 10,71% случаев, т.е. в 2,51раза чаще, чем в контроле, (р0,05). Патология макулярной области также в 2,7 раза чаще встречалась в группе пациентов с метаболическими нарушениями - в 45,24% случаев, а в контроле - в 17,02% случаев, (р0,001).
Проведение калиброметрии ретинальных сосудов продемонстрировало в группе больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями меньший диаметр центральной артерии сетчатки - на 13,83%, и артериол 1 порядка - на 17,15% по сравнению с контролем.
Сужение артериол у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями сопровождалась увеличением диаметра венозных сосудов на глазном дне. Отмечалось увеличение диаметра венул 2-го порядка на 12,6%, по сравнению с контрольной группой, (р0,001). Следствием описанных изменений явилось более выраженное снижение артериоловенулярного коэффициента у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями. Отношение калибра артериол к венулам 1-го порядка - на 24%, (р0,001), 2-го порядка - на 19,04%, (р0,001), (рис.2).
Рис.2. Значение артериовенозного коэффициента сосудов глазного дна у пациентов в исследуемых группах.
Таким образом, соотношение калибра артериол к венулам 1-го и 2-го порядка является весьма информативным критерием, позволяющим выявлять расстройства микроциркуляции у пациентов с метаболическими нарушениями. Интересен тот факт, что у 94,05 % пациентов с метаболическими нарушениями значения этого коэффициента не превышали 0,45. На наш взгляд, это позволяет использовать данный показатель в качестве дополнительного маркера в диагностике и прогнозе оценки риска сосудистых расстройств в геронтологической практике.
В результате, больные артериальной гипертензией с метаболическими расстройствами характеризуются более выраженными сосудистыми нарушениями на микроциркуляторном уровне. Это ведет к выраженным функциональным и органическим изменениям зрительного анализатора с одной стороны, а с другой - является дополнительным маркером микроциркуляторных нарушений в системе кровообращения в целом. Последние, несомненно, в определенной мере ответственны за неблагоприятный прогноз у больных, имеющих метаболические расстройства, и влияют на эффективность проводимой терапии.
В результате проведенных исследований установлено, что ответ пациентов с метаболическими нарушениями на длительную антигипертензивную терапию менее выражен, чем у пациентов, не имеющих расстройств метаболизма. Так нами выявлено, что на старте терапии группы больных не имели статистически значимых отличий в средних показателях систолического АД ни за один из анализируемых периодов времени. Спустя год терапии проявились статистически значимые различия в результатах воздействия препаратов на этот показатель. Среднее систолическое АД, определяемое за сутки, было выше у больных с метаболическими нарушениями на 7,9%, (р0,02), за день - 7,7%, (р0,05). за ночь - на 8%, (р0,01).
Средние значения диастолического АД на старте терапии статистически значимых отличий в группах не имели. Спустя 12 месяцев группы уже статистически достоверно отличались по уровню среднего диастолического АД в ночное время на 9,5%. Средние значения ДАД в группе пациентов с метаболическими нарушениями были выше, чем в контроле.