Материал: Основные понятия и определения в иммунологии, Годовалов, Южанинова, 2017

Пентраксины CRP (C-reactive protein, С- реактивный белок) и сывороточный амилоид Р связывают фосфорилхолины, а PTX3 (пентраксин 3) ‒ мембраны бактериальных и грибковых клеток. У человека также найдены 4 молекулы из семейства пептидогликанраспознающих белков. Фактически все эти молекулы выполняют роль опсонинов.

В завершении раздела о паттернраспознающих рецепторах следует отметить, что PRR экспрессируются не только клетками врождённой иммунной системы, но и клетками адаптивного иммунитета и даже клетками, не относящимися к иммунной системе, например, эндотелиальными клетками кровеносных сосудов (Bae J.S. et al., 2011; Sørensen K.K. et al., 2012), нейронами (Santoni et al., 2015), одонтобластами

(Farges et al., 2009). Следовательно, практически любая клетка нашего организма в состоянии обнаружить паттерны во внеклеточном пространстве или внутри самой себя.

31

5. Понятие об адъювантах

Адъювант ‒ это существенный, помимо антигена, компонент вакцины. В переводе с латинского языка слово «adjuvare» означает «помогать, поддерживать». Адъювант необходим для усиления адаптивного иммунитета против вакцинного антигена. В настоящее время в качестве адъювантов используются минеральные соли, эмульсии, микрочастицы, сапонины, цитокины, микробные компоненты, липосомы. Однако лишь некоторые из них лицензированы для использования в производстве вакцин для человека (Apostólico et al., 2016).

Термин «адъювант» был введён ветеринаром Гастоном Рамоном, работавшем в институте Пастера, в 1920 году. При исследовании выработки антител к дифтерийному токсину у лошадей Рамон обнаружил более высокие титры антител у тех животных, у которых в месте инъекции образовался абсцесс. Это означало, что воспаление при введении антигена способствует формированию мощного специфического иммунитета (Apostólico et al., 2016). Примерно в это же время было показано, что антиген в виде преципитата более иммуногенен, чем тот же антиген в растворённом виде. Тогда то, при исследовании субстанций, вызывающих осаждение (антисыворотка, уксусная кислота) растворённого антигена, были обнаружены преципитационные и адъювантные свойства алюмината калия (A.T. Glenny et al., 1926). С тех пор соли алюминия являются самым популярным адъювантом в производстве вакцин (Apostólico et al., 2016).

В 30-х годах XX века Жюлеусом Фрейндом был создан так называемый полный адъювант Фрейнда, состоящий из эмульсии минерального масла в воде и убитых при высокой температуре микобактерий (Mycobacterium tuberculosis или других). (Неполный адъювант Фрейнда не содержит микобактерий.) Несмотря на высокую эффективность этот препарат не получил применения в создании вакцин для человека, так как вызывал образование гранулём, стерильных абсцессов и некротических язв в месте инъекции.

Механизм действия адъювантов не представляется возможным описать в полном объёме. Однако можно утверждать, что он связан с активацией врождённого иммунитета. Среди механизмов действия адъювантов можно назвать:

– увеличение времени сохранности биологической активности вакцины,

32

–повышение захвата антигена антигенпредставляющими клетками,

–активацию и созревание дендритных клеток (процесс, необходимый для эффективной активации клеток адаптивного иммунитета),

–запуск продукции иммунорегуляторных цитокинов,

–активацию инфламмасом, индукцию локального воспаления и миграции клеток в очаг воспаления.

Адъюванты применяются для снижения количества вводимого антигена, снижения числа доз, необходимых для формирования защитного иммунитета в результате вакцинации, более быстрого получения результата и повышения частоты сероконверсии у отдельных групп пациентов (пожилые, пациенты с иммунодефицитами,

схроническими заболеваниями, новорождённые и дети до 8 лет) (Apostólico et al., 2016).

Классификация адъювантов, разрешённых для использования при создании вакцин для человека, по механизму действия включает в себя две группы (Apostólico et al., 2016):

1)Системы доставки. Адъюванты этой группы представляют собой различные микрочастицы, выполняющие роль носителя антигена и создающие провоспалительное микроокружение в месте его введения. Микрочастицы могут состоять из солей алюминия, вирусных частиц, липидной эмульсии MF59 (эмульсия сквалена в воде).

Любопытно, что в недавнем прошлом адъювантные свойства солей алюминия объяснялись эффектом «депо». Этот эффект предполагал постепенное высвобождение антигена из носителя в месте введения. Однако было обнаружено, что эффект «депо» не имеет влияния на эффективность вакцины. Оказалось, что соли алюминия активируют врождённый иммунитет через взаимодействие с цитоплазматическими PRR ‒ NLRP3 (см. таблицу 1), а также вызывают высвобождение мочевой кислоты, которая в этом случае приобретает свойства DAMP. Кроме того, соли алюминия препятствуют деградации антигена. При создании и назначении таких вакцин следует учесть, что соли алюминия способствуют формированию Th2 ответа на антиген и стимулируют продукцию антител.

2)Иммуностимуляторы. Стимулируют врождённый иммунитет, взаимодей-

33

ствуя с клетками через PRR. Среди них можно назвать: имиквимод и резиквимод ‒ молекулы из группы имидазоквинолинов ‒ агонисты TLR7 и TLR8; адъювантную систему 03 (AS03) ‒ водную эмульсию α-токоферола, сквалена и полисорбата 80; адъювантную систему 04 (AS04) ‒ комбинацию монофосфорила липида А (агонист TLR4, производное LPS от грамнегативной бактерии Salmonella minnesota R595) и солей алюминия. Преимущество этого адъюванта перед солями алюминия в том, что он вызывает активацию адаптивного иммунитета главным образом по Th1-типу.

Мукозальные адъюванты ‒ это третья группа адъювантов, которые однако ещё не получили разрешения для использования при создании вакцин для человека. Представители этой группы обеспечивают доставку антигена через эпителиальный покров. В качестве мукозальных адъювантов в экспериментах используют ослабленные бактерии, вирусы, токсины, соединённые с соответствующим антигеном

(Apostólico et al., 2016).

34