Разнообразие процессов всасывания, распределения металлов в организме, взаимодействия с биокомпонентами крови и тканей делает проблему применения комплексонов в медицине весьма сложной. И действительно, при отравлениях кадмием, медью, ртутью из-за образования токсичных комплексов тетацин использовать не рекомендуется. К тому же, как выяснилось, взаимодействие тетацина с катионом свинца не сводится к простому обмену ионами. В реакции тетацина с катионом свинца на самом деле образуется комплекс СаРbЭДТА, который хорошо растворим в воде и легко удаляется из организма через почки.
Следовательно, знания лишь одной величины константы вытеснения далеко не достаточно для прогнозирования применения того или иного комплексона в клинической практике.
Со времени первого лечебного использования тетацина в 1952 году этот препарат нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца. Очень эффективна аэроингаляция тетацином, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. При этом усиливается выведение свинца почками.
Для ресорбции, распределения и выведения металлов имеют значение не только физико-химические свойства вводимых с лечебной целью комплексов, но и и свойства эндогенных биокомплексонов, с которыми встречается металл в организме в процессах введения, циркуляции и выведения из организма.
Помимо тетацина и трилона Б практическое значение в качестве противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное диэтилентриаминпентауксусной кислоты - СаNа3ДТПА (пентацин). Его особенно успешно применяют при отравлениях радиоактивными элементами.
Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной эффективности при свинцовых отравлениях еще одного комплексообразующего вещества - пеницилламина, который представляет собой аминокислоту диметилцистеин.
Защитное действие пеницилламина обусловливается наличием трех групп (- SH или сульфгидрильной, аминной и карбоксильной). Оказалось, что он особенно хорошо проявляет себя при хронических формах отравлений тяжелыми металлами, когда необходим длительный прием препарата.
Еще одна перспективная для медицины группа комплексонов принадлежит к семейству полициклических хелатирующих реагентов - криптандов, с которыми катионы металлов координируются таким образом, что ион оказывается спрятанным в циклической полости лиганда. Приведенный выше представитель криптандов высоко селективен по отношению к катиону стронция.
16
Специфичным для катиона железа является комплексон дефероксамин, применяемый для удаления железа при некоторых железоизбыточных состояниях. Это вещество содержит структурные фрагменты, которые присутствуют в некоторых железосодержащих белках, именуемых сидерофорами.
Для связывания токсичного катиона бериллия применяется алюминон, получивший такое название из-за способности координироваться с катионом алюминия. Его эффективность по отношению к бериллию - проявление диагонального сходства пары бериллий-алюминий.
Для связывания ядовитых катионов мышьяка успешно применяют препарат, получивший название британского антилюизита (БАЛ).
Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот, его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат, он может быть использован и при отравлении ионами других металлов. Имеются и другие перспективные комплексоны, среди которых есть вещества растительного происхождения.
Комплексоны и их комплексы применяют при лечении различных металлоизбыточных и металлодефицитных состояний, связанных с заболеваниями, которые вызываются нарушениями обмена кальция, железа, меди и др. (рахит, психические заболевания, профилактика радиационных поражений). Полиаминополикарбоновые кислоты и их натриевые соли используют при лечении как гиперкальциемии, так и декальцинации костей. Значительно менее ядовитые соли кальция (пентацин, тетацин) используют для удаления радионуклидов из организма и для лечения отравлений тяжелыми металлами. Так, тетацин показан при отравлениях свинцом, кобальтом, ванадием; пентацин применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана); триэтилентетрааминогексауксусную кислоту используют при отравлениях плутонием; D-пеницилламин применяют при лечении отравлениями медью, ртутью, свинцом, болезни Вильсона (психического заболевания, вызываемого нарушением баланса катиона меди в нервных тканях). Дефероксамин используют для лечения гемохроматозов, а также при отравлении железом.
Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым указывает на его присутствие в организме. В таких случаях комплексоны
17
можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся, например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и т.д.
Например, тетацин используют при диагностике хронических свинцовых отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако, отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку кишечника.
Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования хелатотерапии - защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в
организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому, связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина.
Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно, 1) не выводятся кишечником; 2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов - 3%, а через двое суток - только 0,5%.
Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных канальцев. При быстром вливании или введении больших количеств полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови.
Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входящие в состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация
18
определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получающего тетацин с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении этот препарат резко увеличивает выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь. В то же время эксперименты свидетельствуют, что комплексоны активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов.
Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться отрицательно.
Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектина - полимерного вещества пищевого происхождения, которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения:
Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений.
Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин - коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его защитное действие при интоксикациях. Особенно четко эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата. Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.
Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось
19
особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов.
Впоследнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты. Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин, трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Саизбыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия), которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь.
Вдальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТА-хелатотерапии значительно шире. Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы, присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления липидов. Следовательно, роль хелатотерапии оказывается значительно более широкой. И действительно, она препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине
удиабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов.
Некоторые специалисты даже предлагают ЭДТА-хелатотерапию в качестве эффективной альтернативы коронарного шунтирования, покушаясь на самые совершенные достижения современной хирургии.Учитывая вышеизложенные факторы,можно заключить,что хелатотерапия является одним из перспективных направлений современной медицины.
20