Способность ламинарии выводить из организма радионуклиды и тяжелые металлы обусловлена солями альгиновой кислоты -- альгинатами. Они оказывают выраженное влияние на метаболизм прежде всего долгоживущих депонированных в костном скелете радиоизотопов (стронций, барий, радий и др.). Впервые это свойство альгинатов выявили в 1957 г. канадские исследователи D. Waldron-Edward и соавт. Они доказали, что при применении альгината из ламинарии пальчаторассеченной накопление 90Sr в бедренных костях подопытных животных спустя сутки после применения уменьшается более чем в 5 раз. По мнению авторов работы, это объясняется специфическим связыванием радионуклида при его выделении из крови на поверхности слизистой кишечника и последующим выведением с калом. Уменьшение содержания радиостронция в слизистой вызывает диффузию циркулирующего радионуклида из крови, а между его содержанием в крови животных и в костном скелете (депо радиоизотопа) существует постоянное соотношение. Таким образом, альгинаты вызывают мобилизацию радионуклидов из костных депо. Описанное явление названо феноменом ресекреции радиоизотопов. В дальнейшем эти данные были неоднократно подтверждены разными группами исследователей. Обогащенный гулуронидом альгинат натрия интенсивно противодействовал поглощению 90Sr полосками двенадцатиперстной кишки из среды инкубации in vitro (G. Patrick, 1967). Выраженный лечебный эффект проявляется при одновременном (пероральном и внутривенном) введении альгината животным с затравкой 85Sr 9-недельной давности. О выраженной мобилизации радионуклида из костного депо свидетельствуют значительно повышенные его концентрации в крови и паренхиматозных органах (О. van der Borgh и соавт., 1978). Приведенные данные представляют бесспорный интерес, прежде всего, для борьбы с хроническими или давними радионуклидными интоксикациями и указывают на перспективность использования препаратов альгината как в виде инъекций, так и перорально.
Еще в 1967 р. E. Hesp и B. Ramsbottom продемонстрировали, что препараты альгината натрия активно блокируют всасывание радиоактивных элементов из кишечника человека. В ходе исследований на добровольцах после приема 10 г альгината за 20 минут до введения 0,36-0,48 мкКи 85Sr всасывание радионуклида уменьшалось в 9 раз. При этом концентрация радиоизотопа в моче снижалась в 9,3 раза, в крови -- в 9,2 раза, а накопление в тканях организма -- в 8,3 раза. В опытах на добровольцах, которым перорально вводили стабильный изотоп стронция одновременно с альгинатом натрия, уже через 2 часа этот элемент в крови не обнаруживался, резко уменьшалась его экскреция с мочой на протяжении 24 часов (Y.F. Gong и соавт., 1991). При этом не наблюдалось влияния препарата на обмен таких микроэлементов, как кальций, железо, медь и цинк.
Исследования на людях подтвердили, что степень протективного эффекта определяется содержанием гулуронида. Даже единоразовое назначение альгината натрия, обогащенного мономерами L-гулуроновой кислоты, уменьшает депонирование стронция в организме человека, по крайней мере, в 4 раза (A. Sutton и соавт., 1971). Альгинаты проявляют тенденцию к сохранению в кишечнике человека -- даже после прекращения интенсивного употребления их действие выражено в течение 1-2 недель.
При изучении детоксикационной способности альгината натрия на фоне радионуклидной интоксикации установлено, что ее выраженность зависит от ботанического вида ламинарии, соотношения D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот в полисахаридном комплексе, а также от наличия свободных карбоксилов в гулуроновом фрагменте макромолекулы. Наибольшую активность проявляют препараты альгинатов, максимально освобожденные от катионов 2-3-валентных элементов. Экспериментально доказано, что частичный гидролиз и фракционирование нативных альгинатов, направленные на повышение концентрации гулуронида в полисахариде, способствуют повышению его «захватывающей» активности независимо от природы гидролизующего агента. Такие препараты значительно уменьшают всасывание и депонирование радиоактивного стронция в костной ткани подопытных животных (G.E. Harrison и соавт., 1966). Так, при концентрации гулуронида в альгинате 54-60% всасывается от 22 до 15% назначенной дозы 85Sr, а при содержании гулуронида 97% -- только 16% изотопа.
В отдельных исследованиях препараты частично деградированных альгинатов снижали всасывание радионуклидов в 20-25 раз.
Наряду со стронцием препараты альгината натрия подавляют всасывание из желудочно-кишечного тракта лабораторных животных изотопов радия и бария (140Ва, 222Ra, 226Ra). Аналогичные исследования продемонстрировали способность частично деградированного альгината натрия ускорять элиминацию из организма животных 222Ra. Лечение альгинатами, начатое через 27 дней после внутрибрюшной затравки животных 222Ra, приводило к быстрому насыщению кровяного русла радионуклидом, что сопровождалось резким увеличением содержания 222Ra в кале и уменьшением содержания этого радиоактивного металла в костном скелете декапитованных после 10 дней лечения животных (L. Kestens и соавт., 1980). В другом исследовании на мышах (G. E. R. Schoeters и соавт., 1983) было также выявлено, что начатое через 4 дня после инъекции 226RaCl2 лечение альгинатом путем добавления 5% препарата к диете способствует выраженной элиминации радионуклида из организма животных без заметного влияния на метаболизм кальция, несмотря на длительность лечения (200 дней). Предварительное назначение животным препаратов альгината натрия повышает скорость всасывания 226Ra из желудочно-кишечного тракта лабораторных животных почти в 100 раз (О. van der Borght и соавт., 1971).
В основе радиопротекторного действия альгиновой кислоты лежит ее способность образовывать нерастворимые соли с ионами 2-3-валентных металлов. Специфическая прочность связывания зависит от соотношения в молекуле полисахарида D-маннуроновой и L-гулуроной кислот. Высокое сродство препаратов альгиновой кислоты к ионам свинца нашло подтверждение и в экспериментах по выведению свинца из организма. Поскольку металлосвязывающая активность альгинатов зависит от их структуры, важно учитывать перспективу использования этого свойства полисахаридов для селективного выведения из организма ионов металлов.
Очевидно, адсорбционные комплексообразующие свойства полианионных альгинатов ламинарии в значительной степени определяют и другие биологические свойства, в частности способность при интраназальном введении предотвращать заражение мышей вирусами гриппа А и В. Альгинат кальция применяется также как гемостатическое средство. Альгинат натрия может быть основой биополимерных защитных покрытий для ран, ожоговых поверхностей, слизистых оболочек. Он является безвредным, полностью рассасывается в организме, стимулирует процессы заживления и легко соединяется с различными лекарственными средствами.
Полисахариды ламинарии обладают выраженными противоопухолевыми свойствами. Полученные из ламинарии японской и ламинарии узкой горячие водные экстракты и их фракции, не поддающиеся диализу, угнетают на 70,3-83,6% рост имплантированной подкожно мышам саркомы-180 (I. Yamamoto и соавт., 1974, 1986).
В 1959 г. M. Belkin. и соавт. провели испытание противоопухолевого действия альгината натрия, выделенного из ламинарии. При введении полисахарида мышам, пораженным асцитной формой саркомы-37, в клетках опухоли наблюдались дегенеративные изменения (набухание, вакуолизация). Альгинат натрия, полученный из ламинарии узкой и других водорослей, предотвращает возникновение опухолей толстого кишечника у крыс, индуцируемых 1,2-диметилгидразином (I. Yamamoto и H. Maruyama, 1985). Анализируя полученные результаты, исследователи сделали вывод, что антибластомная активность препаратов альгиновой кислоты в значительной степени зависит от источника получения водорослевых полисахаридов. Возникновение индуцируемых 7,12-диметилбенз[б]антраценом карцином молочной железы угнетает также сульфатированный полисахарид фукоидан (J. Teas и соавт., 1984).
Эксперименты B. Jolles и соавт. (1963) указывают на то, что ламинарина сульфат при непосредственном введении в опухоль тормозит рост имплантированной мышам саркомы-180. В основе этого действия лежит способность ламинарина уменьшать количество митозов в клетках опухоли.
По данным И.П. Фоминой и соавт. (1966), которые проводили сравнительное изучение биологического действия глюкана, выделенного из клеточных стенок дрожжевых грибов Saccharomyces cerevisiae Hans., и ламинарина, противоопухолевое действие последнего значительно слабее -- он тормозит рост саркомы-180 и карциномы Эрлиха только на 19-25% (глюкана -- на 41-60%). На основе полученных результатов авторы пришли к выводу, что разное биологическое действие двух полисахаридов, имеющих одинаковый состав и типы химических связей, определяется размерами и конфигурацией их молекул. Противоопухолевыми свойствами обладают также сульфатированный полисахарид фукоидан из Laminaria religiosa, который подавляет рост имплантированных мышам подкожно клеток асцитной формы саркомы-180, карциномы Эрлиха, лейкозов L1210 и P388 (H. Maruyama и соавт., 1987; K. Chida и I. Yamamoto, 1987). Интересно, что полисахариды ламинарии подавляют также рост вирус-индуцированного лейкоза Раушера у мышей (Г.М. Шапошникова и соавт., 1992).
Японские ученые (N. Takahashi и соавт., 2000) выявили, что экстракт ризоидов ламинарии подавляет рост рака молочной железы, а действующее вещество идентифицировано как L-триптофан.
Таким образом, в реализации противоопухолевого эффекта ламинарии могут принимать участие несколько механизмов. Волокна водоросли, которые не перевариваются в желудочно-кишечном тракте, ускоряют прохождение фекальных масс по кишечнику, а ее полисахариды благодаря сорбционным свойствам связывают и препятствуют всасыванию канцерогенов и радионуклидов. Кроме того, в-глюкан блокирует ферментативную активность кишечной флоры (которая играет важную роль в метаболической активации канцерогенов) и стимулирует иммунный ответ организма. Альгинаты и ламинарин тормозят мутагенное влияние ксенобиотиков на генетический аппарат клетки. Биологически активные вещества ламинарии подавляют метаболизм стеролов в организме, способствуют поддержке нормомикробиоценоза кишечника.
X. Weijian и соавт. (1989) наблюдали гипогликемический эффект ламинарина у животных с экспериментальным аллоксановым диабетом. Альгинат натрия, выделенный из ламинарии узкой, тормозит всасывание глюкозы в тонком кишечнике крыс и повышение уровня инсулина в плазме в тесте сахарной нагрузки (Y. Kimura и соавт., 1996). Высокомолекулярные альгинаты (мол.м. 2700, 100 и 50 кДа) проявляют более сильный эффект, чем низкомолекулярный (мол.м. 10 кДа). Подобные свойства проявлял в опытах на свиньях полисахарид ламинарии пальчаторассеченной (P.Vaugelade и соавт., 2000). химический биологический фармакологический ламинария
Из ламинарии узкой получено вещество с гипотензивным действием -- ламинин. Стойкий гипотензивный эффект проявляет также настой ламинарии японской (Laminaria japonica Aresch). Кроме того, он проявляет негативное хронотропное действие на изолированное правое предсердие крысы, не влияя на напряжение мышц предсердия, а также снимает спазм мышц хвостовой артерии крыс, вызванный хлоридом калия (K.о в 2 раза более слабо выраженное.
С целью повышения биологической активности ламинарина путем ферментативной трансформации (1>3)-D-глюканазами из морских беспозвоночных получен глюкан, состоящий из (1>3)- и (1>6)-в-D-cвязанных остатков, названный «трансламом». Транслам проявлял более выраженное иммунотропное действие в сравнении с ламинарином. Было продемонстрировано, что он защищает животных от 100% смертельной генерализованой инфекции и стимулирует популяцию стволовых гемопоэтических клеток. Транслам проявляет выраженные иммуностимулирующие свойства у животных, которые испытали г-облучение в сублетальной дозе. Он повышает резистентность облученных мышей к инфицированию кишечной палочкой, уменьшает количество бактерий в селезенке, стимулирует поглощающую и переваривающую активность перитонеальных макрофагов (Кузнецова Т.А. и соавт., 1994). Транслам обеспечивает стойкий терапевтический эффект при введении животным на протяжении первых 24 часов после облучения в дозах порядка LD90, которые вызывают острое радиационное повреждение кожи (Чертков К.С. и соавт., 1999).
Из ламинарии выделен белково-минеральный комплекс (Дрозд Ю.В. и соавт. 1991, 1993), который в условиях экспериментального переохлаждения (при температуре -18°С) на 61% увеличивал продолжительность жизни мышей линии (CBAxC56Bl6), значительно превосходя по своей активности этиловый спирт, сиднокарб и глутаминовую кислоту. Считают, что препараты ламинарии в будущем могут использоваться как «антифриз» при переохлаждении теплокровных организмов. Этот препарат также повышал толерантность животных к недостатку воды.
Токсикология и побочное действие
Ламинария, как правило, не вызывает побочных реакций, к ней не развивается привыкание со снижением терапевтического эффекта.
Противопоказаниями к применению морской капусты являются нефриты, нефрозы, геморрагический диатез, крапивница, беременность, фурункулез и другие заболевания, при которых не показаны препараты йода. При длительном применении морской капусты у лиц с повышенной чувствительностью к йоду возможны явления йодизма. Описан анафилактический шок, вызванный применением ламинарии.