Автореферат: Клинико-патогенетическая характеристика течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с хронической обструктивной болезнью легких

Проведение настоящего исследования было одобрено Комитетом по биоэтике ГБОУ ВПО ИГМА, получена одобрительная форма (аппликационный номер 93 от 24.04.2007 г).

Результаты исследования и их обсуждение

Среди обследованных больных ХОБЛ с сопутствующей ГЭРБ женщин было 42 (36,8%), мужчин - 72 (63,2%). Средний возраст у мужчин составил 57,9 ± 1,7 лет, у женщин - 59,9 ± 1,8 лет. Из факторов, способствующих развитию гастроэзофагеального рефлюкса, у пациентов с ХОБЛ следует отметить ожирение у 13 человек (11,4%), избыточную массу тела у 24 человек (21,1%). Среди обследованных 64,9 % пациентов с ХОБЛ отмечали активное или пассивное курение; количество «злостных курильщиков» возрастало по мере увеличения степени тяжести ХОБЛ. В анамнезе 25 пациентов (21,9%) отметили длительный прием лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (нитраты, антагонисты кальция, в-адреноблокаторы, эуфиллин и др.). В то время как у пациентов с изолированной ГЭРБ отмечено ожирение у 15 человек (30%), курение у 18 пациентов (36%). Среди обследованных 58% (29 человек) отметили в анамнезе длительный прием лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (нитраты, антагонисты кальция, в-адреноблокаторы, и др.). Таким образом, развитию ГЭРБ способствуют ожирение и длительный прием лекарственных средств, а у пациентов с сочетанной патологией ведущим фактором является курение.

Среди пациентов с изолированным течением ГЭРБ в сравнении с пациентами с сочетанным поражением пищевода и ХОБЛ, отмечено большее количество больных, страдающих сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта, преимущественно воспалительно-эрозивными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки и патологией гепатобилиарного тракта. Так у пациентов с изолированной ГЭРБ хронический гастродуоденит встречался в 4,7 раза чаще (р<0,001), в 3 раза чаще (р<0,001) выявлены эрозивные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, в 4,4 раза (р<0,001) хронический холецистит, в 4,3 раза (р<0,001) хронический панкреатит. В анамнезе большинство пациентов - 95 (83,3%) отметили развитие у них ХОБЛ раньше ГЭРБ и лишь у 19 пациентов (16,7 %) ГЭРБ была обнаружена раньше ХОБЛ. Из этого следует, что или ГЭРБ длительное время протекала бессимптомно, или ГЭРБ действительно развилась позже, чем патология органов дыхания, возможно, вследствие длительного течения хронической обструктивной болезни легких или ее лечения.

При анализе анамнестических данных обращает на себя внимание то, что в большинстве случаев у пациентов с ХОБЛ отсутствовали жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. Лишь при активном целенаправленном опросе пациентов были выявлены жалобы на изжогу, отрыжку и боль в эпигастральной области. Так, изжога была выявлена у 87,7% больных (5,05±0,7 баллов), отрыжка у 75,4% больных (4,01±0,3 балла), жалобы на боли в эпигастральной области предъявляли 63,1% больных (3,99±0,5 баллов). Сравнивая результаты тестирования средний бал изжоги у пациентов с изолированным течением ГЭРБ был выше в 1,8 раза (9,02±0,2 балла, р<0,001), боли в 2,1 раза (8,44±0,3 балла, р<0,001), отрыжки в 1,7 раза (6,67±0,3 балла, р<0,001) соответственно. Таким образом, для пациентов с ГЭРБ в сочетании с ХОБЛ характерно стертое течение ГЭРБ и меньшая интенсивность таких основных симптомов как изжога, боль и отрыжка. У 61,4% больных с ГЭРБ с сопутствующей ХОБЛ, имеющих болевой синдром преимущественно в эпигастральной области, боль носила тупой, ноющий характер, у 9,6% - боль была жгучей. 12,3% пациентов описывали «распространяющийся вверх» болевой синдром. У 11,4% пациентов болевой приступ сопровождался ощущением комка в горле при глотании. Помимо основных клинических симптомов 64,9% больных ГЭРБ предъявляли жалобы, характерные нарушению моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта: тошнота, чувство тяжести и переполнения желудка после приема пищи, раннее насыщение и вздутие в подложечной области после еды.

Атипичному течению ГЭРБ в значительной степени способствует респираторная симптоматика. Так, в нашем исследовании у 50 (61,4%) пациентов было выявлено усиление кашля после еды, появление кашля в горизонтальном положении, чаще в ночное время. 62 пациента (54,4%) отмечали усиление одышки после еды. Охриплость голоса отметили 38 человек (33,3%). При объективном исследовании выявлена обложенность языка белым налетом в 96 случаях (84,2%). Болезненность при пальпации эпигастральной области наблюдалась у 63 (55,3%) больных.

Повышенное кислотообразование отмечено у 90,9% больных ГЭРБ с сопутствующей ХОБЛ: выраженная гиперацидность определена у 78,8% больных, умеренная гиперацидность выявлена у 12,1%, у 9,1% определена нормоацидность. Уровень рН пищевода в группе пациентов с ГЭРБ и сопутствующей ХОБЛ легкой степени тяжести составил 4,36±1,2 (р>0,05), у пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести- 4,25±1,16 (р>0,05) и у пациентов с тяжелым ХОБЛ - 3,66±1,2 (р<0,05), в группе пациентов с изолированной ГЭРБ - 3,8±0,8 (р<0,05). Таким образом, степень снижения уровня внутрипищеводного рН в сравнении с контрольной группой (6,25±1,1) у больных с сочетанной патологией имеет тенденцию к возрастанию по мере увеличения степени тяжести ХОБЛ. Избыточное кислотообразование способствует, с одной стороны, выраженности клинических симптомов заболевания, а с другой стороны - значительной частоте рецидивов после прекращения лечения (Васильев Ю.В., 2004). При рН рефлюктата менее 4,0 пепсин начинает оказывать повреждающее (протеолитическое) действие на слизистую оболочку пищевода. Длительное воздействие соляной кислоты ингибирует действие Na+/K+ АТФ-азы, уменьшает выход натрия из клеток, вызывая отек и некроз клеток (Ивашкин В.Т. и соавт., 2002).

При эзофагогастродуоденоскопическом исследовании (ЭГДС) у 49 (43,0%) пациентов с ХОБЛ была выявлена ГЭРБ I степени, у 45 (39,5%) - II степени и у 4 (3,5%) - III степени тяжести. У 16 пациентов (14%) установлена эндоскопически негативная форма рефлюксной болезни (НЭРБ). Установлена зависимость изменений эндоскопической картины пищевода от степени тяжести течения ХОБЛ: эндоскопически негативная форма рефлюксной болезни и ГЭРБ I степени чаще наблюдались при легкой ХОБЛ, а при тяжелой ХОБЛ превалировала ГЭРБ III и II степени тяжести (табл.1).

Таблица 1. Результаты ЭГДС у больных с сочетанной патологией в зависимости от тяжести ХОБЛ

Важное значение в механизмах формирования ГЭРБ отводится грыже пищеводного отверстия диафрагмы (Mittal R.K., 1997). Известно, что механорецепторы стимулируются растяжением желудка в верхних его отделах и активизируют механизмы, приводящие к расслаблению НПС. При грыже пищеводного отверстия диафрагмы сдавление грыжевого мешка диафрагмой может сообщать растягивающее усилие верхнему отделу желудка, что приводит к учащению транзиторных релаксаций НПС (Holloway R.H., 1990). При проведении ЭГДС с последующим рентгенологическим подтверждением скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы I-II степени определялась у 14 (12,3%) обследованных нами больных ГЭРБ с сопутствующей ХОБЛ и у 38 (25,3%) больных с изолированной ГЭРБ.

При проведении периферической электрогастрографии с помощью ЭГГ-4М натощак было выявлено, что миоэлектрическая активность желудка у больных ГЭРБ и ХОБЛ характеризовалась преобладанием брадигастрии (1,31±0,1 цикл/мин) у 24 (64,9±7,8%, р<0,001) пациентов. Нормогастрия (2,36±0,3 цикл/мин) была выявлена у 10 (27,0±7,3%, р<0,001) пациентов ГЭРБ с сопутствующей ХОБЛ, тахигастрия (4,73±0,2 цикл/мин) - у 3 (8,1±4,5%). У пациентов с изолированной ГЭРБ также преобладала дисмоторика желудка по брадигастрическому типу (1,2±0,04 цикл/мин, р<0,001) у 27 (58,7±4,9%, р<0,001) пациентов, но нарушения моторики по тахигастрическому (4,85±0,2) типу отмечены в 2 раза чаще - у 8 (17,4±3,8%) пациентов. В то время как, в группе контроля преобладала нормогастрия (3,31±0,1 цикл/мин) у 15 обследуемых (68,2±9,9%), брадигастрия (1,6±0,2 цикл/мин) выявлена у 3 (13,6±7,3%), тахигастрия (4,6±0,2 цикл/мин) - у 4 (18,2±8,2%). После приема пищи у большинства пациентов в обеих группах определялись синдромы брадигастрии и тахигастрии. Помимо частотного анализа, был просчитан коэффициент отношения амплитуды сигнала, соответствующей доминирующей частоте, после стандартного завтрака к амплитуде сигнала натощак. У больных ГЭРБ и ХОБЛ этот показатель был достоверно ниже 0,8±0,1 (р<0,001) в сравнении с контрольной группой 1,9±0,1. Уменьшение этого коэффициента можно расценивать как снижение реакции желудка на прием пищи и/или растяжение желудка натощак.

При исследовании концентрации в сыворотке крови конечного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида выявлено, что у пациентов с ГЭРБ в сочетании с ХОБЛ легкой степени тяжести уровень МДА составил 2,69±0,71 мкмоль/л (р>0,05), у пациентов с ГЭРБ и ХОБЛ средней степени тяжести - 7,36±1,36 мкмоль/л (р<0,001), у пациентов с ГЭРБ и тяжелым ХОБЛ - 11,4±0,8 мкмоль/л (р<0,001), у пациентов с изолированной ГЭРБ - 4,39±0,68 мкмоль/л (р<0,001). Важно отметить, что степень повышения продуктов перекисного окисления липидов в сравнении с контрольной группой (1,39±0,38 мкмоль/л) у больных с сочетанной патологией достоверно увеличивается по мере прогрессирования ХОБЛ. Наши данные согласуются с данными других исследователей, наблюдавших нарушение ПОЛ как при патологии дыхательной системы (Соодаева С.К., 2012), так и при заболеваниях пищеварительного тракта (Лаптева О.Н. и соавт., 1999).

При проведении пульсоксиметрии выявлено, что сатурация кислорода в сравнении с контрольной группой (99,8±0,08%) у больных с сочетанной патологией была снижена. Важно отметить, что снижение уровня насыщения крови кислородом у пациентов зависело от тяжести течения ХОБЛ. Так у пациентов с ГЭРБ и ХОБЛ легкой степени тяжести SрO2 составила 97,4±0,21 % (р<0,001), у пациентов с ГЭРБ и ХОБЛ средней степени тяжести - 96,1±0,64 % (р<0,001) и у пациентов с ГЭРБ и тяжелым ХОБЛ - 94,25±0,40 % (р<0,001). У пациентов с изолированным течением ГЭРБ показатели сатурации кислорода были сопоставимы с контрольной группой и составили 99,2±0,35 % (р>0,05). Таким образом, по мере прогрессирования ХОБЛ нарастает гипоксемия, что приводит к патологическим изменениям органов пищеварения, в частности пищевода, вызывая гипоксию его слизистой и эрозивно-воспалительные изменения.

Изучение гормонального статуса у больных с ГЭРБ и сопутствующей ХОБЛ показало достоверное повышение базального уровня гастрина, кортизола и снижение уровня инсулина (табл. 5). С помощью корреляционного анализа нами сделана попытка выяснения влияния исследуемых гормонов на некоторые показатели функционального состояния желудка и дыхательных путей (табл. 2). Выявлено стимулирующее влияние гастрина, кортизола и инсулина на желудочную секрецию.

Установлено, что по мере прогрессирования ХОБЛ, сопровождающегося гипоксемией и снижением сатурации кислорода, наблюдается снижение показателей глюкокортикоидов у больных с более тяжелым течением ХОБЛ, что не исключает истощение компенсаторных реакций надпочечников в ответ на длительную и выраженную гипоксию у больных с тяжелым течением заболевания.

Отмечено, что при нарастании гипоксии и снижении сатурации кислорода усиливается выработка гастрина, приводящего к повышению кислотообразования в желудке и замедлению эвакуации желудочного содержимого, способствующих усугублению гастроэзофагеального рефлюкса по мере прогрессирования ХОБЛ.

Таблица 2. Показатели корреляции между уровнями гормонов и некоторыми лабораторно-инструментальными показателями

Примечание: р - достоверность показателя.

Для оценки эффективности проводимой терапии больные были разделены на две группы - группа наблюдения и группа сравнения. В группу наблюдения вошли 60 больных ХОБЛ с сопутствующей ГЭРБ получавших, кроме традиционной терапии ХОБЛ (бронхолитики, муколитики, глюкокортикостероиды, антибиотики), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (отечественный препарат «Мексидол» фирмы "Фармасофт") в дозе 250 мг внутривенно капельно в течение 5 дней, затем 125 мг 2 раза в сутки сутки и омепразол («Омез» фирмы "Dr. Reddy's") 20 мг 2 раза в сутки. Мексидол является препаратом с поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и мультифакторным механизмом действия. Наиболее важными компонентами механизма действия мексидола являются его антиоксидантные и мембранотропные эффекты, оптимизация энергосинтезирующих функций митохондрий в условиях гипоксии (Виноградова, М.А., 2005, Ерофеева С.Б., 2008). Основанием для применения такой терапии было стремление воздействовать как на кислотопродуцирующую функцию желудка (омез), так и на оксидативный статус (мексидол). В группу сравнения вошли 54 больных ХОБЛ с сопутствующей ГЭРБ, получавших традиционную терапию и антисекреторную терапию омепразолом 20 мг 2 раза в сутки («Омез» фирмы "Dr. Reddy's"). Длительность курса лечения составила 28 дней.

Результаты наших клинических наблюдений показали, что применение ЭМГС в составе комплексной терапии по терапевтической эффективности превосходит применение только антисекреторного препарата. Так, уровень изжоги в группе наблюдения уменьшился на 40,3% по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе сравнения на 33%; уровень болевого синдрома - на 27% и 14% и уровень отрыжки - на 29% и 11% соответственно. Средние сроки купирования изжоги в группе наблюдения составили 7,2±0,6 дней, в группе сравнения - 7,7±0,6 дней, болевого синдрома - 8,3±0,6 и 10,5±0,7 дней, отрыжки - 6,8±0,6 и 10,7±0,8 дней соответственно. При применении ЭМГС в составе комплексной терапии хорошую положительную динамику претерпели респираторные симптомы: количество пациентов, отмечавших кашель в ночное время и после еды, в группе наблюдения уменьшилось на 36,7% по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе сравнения на 27,9%. Количество пациентов с одышкой после еды уменьшилось на 45% и 35,2% и количество пациентов с охриплостью голоса на 25% и 19,4% соответственно.

В ходе лечения у больных отмечена положительная динамика со стороны объективных симптомов заболевания. На фоне комплексной терапии ЭМГС и омепразолом пальпаторная болезненность в собственно эпигастральной области исчезла в 65,2% случаев, уменьшилась ее интенсивность в 26,1% случаев, у 8,7% пальпаторная болезненность осталась прежней интенсивности. В группе сравнения пальпаторная болезненность в собственно эпигастральной области исчезла в 53,6% случаев, уменьшилась ее интенсивность в 36,2% случаев, у 10,2% болезненность при пальпации осталась прежней интенсивности. К окончанию курса терапии так же происходило постепенное очищение поверхности языка от налета (группа наблюдения - в 90,4% случаев, группа сравнения - 78,9% случаев).