Материал: Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина в различных средах

1.3 КРАТКОЕ ОБОБЩЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О КЛАТРАТООБРАЗОВАНИИ И ПОЛИМОРФИЗМЕ

Таким образом, изучение явлений клатратообразования, начатое в 1947 году Г. Пауэллом, и полиморфизма является на сегодняшний день весьма актуальным. Об этом можно судить из современных многочисленных и разнообразных исследований в этих областях. Исходя из обсужденных нами выше данных, можно сделать следующие выводы:

1.  Объекты клатратной химии разнообразны, от молекулярных комплексов неорганических соединений до биоорганических полимолекулярных комплексов.

2.      Псевдополиморфы, сольваты и гидраты тоже являются клатратными соединениями.

.        На формирование клатратов влияет фактор растворителя.

.        Полиморфные модификации пока не имеют однозначно общепринятой номенклатуры, хотя инициативы в направлении унификации имеются.

.        В КБСД содержатся примерно 3 % полиморфов, 16% сольватов и 10% гидратов.

.        Клатратные и полиморфные соединения широко используются на практике и в промышленности.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хинолизидиновый алкалоид цитизин выделен из семян растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata R. Br.) - оба из семейства бобовых (Leguminosae). Алкалоид относится к веществам “ганглионарного” действия и в связи с возбуждающим действием на дыхательный центр рассматривается как дыхательный аналептик (выпускается препарат под названием “Цититон”). В последние годы обнаружены новые биоактивные свойства, в частности, цитизином стали пользоваться как средством для отвыкания от курения (таблетки “Лобесил” <#"876019.files/image007.gif">

R = (CH₂)_n-CH₃, где n=0 - 5

При исследовании рентгеноструктурным анализом кристаллов N-(3-метил- и -этилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов, полученных из различных растворителей, обнаружили, что N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизин может формировать кристаллосольваты 1 - 6.

В данной работе в кристаллохимическом аспекте представляло интерес изучение влияния температуры и эффекта среды на формирование кристаллов, изучение стереохимии и конформационных особенностей пространственного строения молекул в кристалле, изучение на наличие явлений сольватообразования.

1	2	3
4	5	6

2.2 КРИСТАЛЛОСОЛЬВАТЫ N-(3-МЕТИЛТИО-5-АЦЕТАМИДО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛИЛ)ЦИТИЗИНА

Результаты РСА показали, что в кристаллах 1, 2, 3, 4, 5 и 6 содержатся молекулы кристаллизационной воды, хлороформа, метанола, бензола, пиридина и диоксана соответственно, т.е. при кристаллизации происходит явление включения. Если, в кристаллах 1, 2 и 3 сольватные (гостевые) молекулы включаются в соотношении 1:1, то в 4, 5 и 6 молекулы растворителя содержатся в соотношении 2:1 (в независимой части элементарной ячейки имеются две молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина (4а и 4b; 5а и 5b; 6а и 6b;) и одна молекула сольвата). Хотя, кристаллы, выращенные из водных метанола, этанола и ацетона растут в виде гидратов (1), которые устойчивы в атмосфере.

• H2O	(1)
	• СНСl3	(2)
	• СН3OH	(3)
	• 0.5С6Н6	(4)
	• 0.5С5Н5N	(5)
	• 0.5С4Н8O2	(6)

Строение молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в кристаллах 1 - 6 приблизительно в одинаковой проекции (перпендикулярной плоскости четырех атомов С7, С9, С11, С13) показано на рис.2.1. Относительно жесткое цитизиновое ядро в этих 1 - 6 структурах конформационно не различается и практически не отличается от найденного для самого цитизина и в его разных производных по атому N12.

 

, 3 2

 

а, 5a, 6a  4b, 5b, 6b

Рис.2.1. Пространственное строение молекул в кристаллах 1 - 6

Громоздкий N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)ный фрагмент (атомы N12-…-С18) во всех (1 - 6) независимо найденных молекулах практически плоский с точностью ±0.016 (1), ±0.013 (2), ±0.058 (3), ±0.054 (4а), ±0.095 (4b) Å, ±0.106 (5а), ±0.139 (5b), ±0.096 (6а), ±0.137 (6b) Å. В этом фрагменте (син-, анти-) расположение карбонильной и S-CH₃ групп относительно пятичленного кольца в молекулах 1, 3, 4а, 4b, 5a, 5b, 6a и 6b идентичны, а в 2 S-CH₃ группа перевернута приблизительно на 180º относительно тиазолильного кольца по сравнению предыдущими структурами, хотя лежит в плоскости этого кольца (табл.2.1). В этом фрагменте карбонильная группа и атом S1 тиазолильного кольца взаимно син-расположены. В этих структурах не зафиксировано образование инвертомеров (рассматриваемые как Z и Е-изомеры), которые могут возникать из-за заторможенного вращения вокруг C15-N2 связи.

Таблица 2.1.

Торсионные углы вокруг связей -N12-C14-, -C14-C15- и -C17-S2-, характеризующие конформацию молекул в структурах 1 - 6

Структура	С11-N12-C14-C15	N12-C14-C15-N2	N4-C17-S2-C18
1	-171.5	-167.6	3.7
2	-141.5	-0.7	178.1
3	-160.9	-174.6	0.8
4a	64.9	176.2	-0.4
4b	-161.7	44.8	-4.5
5a	64.6	177.3	-1.2
5b	-161.3	43.6	-4.9
6a	69.4	168.0	-3.3
6b	-162.9	34.1

Упаковка молекул в кристаллосольватах 1 - 6 показана на рис.2.2.

В кристалле 1 обнаруживается межмолекулярная Н-связь с участием молекулы воды по схеме: >N2-H…Ow-H…O1=. Молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, преобразованные винтовыми осями 2₁ посредством кристаллизационной молекулы воды, образуют бесконечную цепь вдоль оси b. Параметры Н-связи N2-H…Ow следующие: расстояния N2…Ow 2.780 Å и Н…Оw 2.02 Å, а угол N2-H…Ow равен 147º. Для следующей Н-связи (Ow-H…O1) эти параметры соответственно равны: расстояния Ow…O1 2.720 Å и H…O1 1.87 Å, а угол Ow-H…O1 равен 162º. Также в кристаллической структуре 1 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.570 Å).

 

1                     2

2      

 

3                                                    4

Рис.2.2. Упаковка молекул в кристаллических структурах 1 - 4

В кристалле 2 сольватная молекула хлороформа располагается в пустотах упаковки молекулы «хозяина» и также находится на расстоянии Ван-дер-ваальсовых взаимодействий от окружающих ее молекул (рис.2.2). Причиной этому возможно является более «складывающаяся» конформация молекулы. Также в кристаллической структуре 2 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.661 Å).

Аналогичную с структурой 1, водородную связь образует в кристалле 3 сольватная молекула метанола, где также обнаруживается межмолекулярная Н-связь с участием молекулы метанола по схеме: >N2-H…Oм-Н…О1=. В кристалле молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, транслированные вдоль оси b через сольватную молекулу метанола, образуют бесконечную цепь (рис.2.2). Параметры Н-связи N2-H…Oм следующие: расстояния N2…Oм 2.720 Å и Н…Ом 1.97 Å, а угол N2-H…Oм равен 167º. Для другой Oм-H…O1 Н-связи эти параметры соответственно равны 2.690, 1.96 и 167º. Также в кристаллической структуре 3 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.603 Å).

В кристалле 4, как и в 1, 3 атомы N2 и О1 двух независимых молекул участвуют в образовании межмолекулярной Н-связи. Кроме того, наблюдается межмолекулярное короткое взаимодействие S…S (расстояние S1b…S2b (1-x, -0.5+y, 1-z) 3.650 Å короче суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов). Две независимо найденные молекулы производного цитизина связаны Н-связью N2b-H2b…О1a и N2a-H2a…O1b при преобразовании симметрией трансляции. Параметры этой связи соответственно следующие: 2.830, 2.10, 143º и 2.730, 1.89 164º. Также в кристаллической структуре 4 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.704 Å и 2.641 Å для O2a-S1a и O2b-S1b соответственно). Эти межмолекулярные контакты в кристалле образуют трехмерный каркас. Сольватная молекула бензола в кристалле расположена в пустотах этого каркаса (упаковки) и находится на расстоянии Ван-дер-ваальсовых взаимодействий окружающих его молекул.

 

                                                                  6

Рис.2.3. Упаковка молекул в кристаллических структурах 5 и 6

Упаковка молекул в кристаллосольватах 5 и 6 показана на рис.2.3. В асимметрической части кристаллических упаковок 5 и 6 находятся две молекулы N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина (хозяина) и одна молекула растворителя (гостя).

В кристалле 5 анализ упаковки показывает наличие межмолекулярных взаимодействий между конформационно различными молекулами хозяина по схеме N-H…O=С, благодаря которым образуется бесконечная лента вдоль оси b, состоящая из последовательно расположенных молекул a и b. Параметры этих взаимодействий следующие: расстояния N2a…O1b 2.710 Å и H2a…O1b 1.93 Å, угол N2a-H2a…O1b равен 171º, а также расстояния N2b…O1a 2.830 и H2b…O1a 2.10 Å, угол N2b-H2b…O1a равен 143º. Также в кристаллической структуре 5 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.693 Å и 2.625 Å для O2a-S1a и O2b-S1b соответственно).

В структуре 6 анализ упаковки также показывает наличие межмолекулярных взаимодействий между конформационно различными молекулами хозяина по аналогичной схеме, наблюдаемой в 5. Параметры этих взаимодействий следующие: расстояния N2a…O1b 2.720 Å и H2a…O1b 1.71 Å, угол N2a-H2a…O1b равен 165º, а также расстояния N2b…O1a 2.850 и H2b…O1a 2.20 Å, угол N2b-H2b…O1a равен 142º. Также в кристаллической структуре 6 наблюдается внутримолекулярное короткое взаимодействие между карбонильным кислородом (О2) и серой (S1) тиазолильного кольца (2.713 Å и 2.615 Å для O2a-S1a и O2b-S1b соответственно).

Сравнение вышеуказанных параметров для кристаллических структур 4, 5 и 6 подтверждает их изоструктурность.

В этих структурах не зафиксировано образование инвертомеров, которые могут возникать из-за заторможенного вращения вокруг -N2-C15-связи.

Таким образом, анализ пространственного строения N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в структурах 1 - 6 показывает, что в кристалле наблюдается 4 конформера, различающихся расположением тиадиазолилного фрагмента относительно цитизинового ядра. Следовательно, конформерия вокруг N12-C14 и C14-C15 связей N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)ного заместителя возможно способствует образованию разных кристаллосольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина в зависимости условий кристаллизации (от среды).

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

.1 ПОЛУЧЕНИЕ МОНОКРИСТАЛЛОВ ИЗУЧЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Монокристаллы сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина, подходящие для РСА были выращены из водного раствора этанола, предварительно абсолютизированных растворов хлороформа, метанола, бензола, пиридина и диоксана путем медленного испарения при комнатной температуре (исключения составляют только монокристаллы сольвата N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина с пиридином, выращенные в холодильнике (-3ºC)). При этом было замечено, что при использовании водного раствора метанола или других водных органических растворов также предпочтительно включались молекулы воды и образовывались гидраты.

.2 ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИСТАЛЛОГРАФИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И СБОР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ

Монокристаллы для проведения РСА предварительно отбирались с помощью микроскопа МБС-9, нестабильные были покрыты оболочкой эпоксидной смолы. Далее трехмерный набор отражений отобранного монокристалла получен на соответствующем дифрактометре.

Дифракционные данные соединений были получены на дифрактометре Stoe Stadi-4 (графитовый монохроматор). Трехмерный набор отражений для этих кристаллов получен на том же дифрактометре w/2q-методом сканирования, для монокристаллов с использованием MoK_α-излучения.

Сбор данных дифрактометром STOE осуществляется под управлением программы STADI-4, работающей в среде операционной системы WINDOWS. Для повышения точности эксперимента проведенном на дифрактометре Stoe Stadi-4 вводилась поправка на поглощение методом Psi scan. Далее полученные наборы отражений обрабатывались с помощью программы XRED. Она применяет следующую корректуру на измеренную интенсивность: фактор поляризации Лоренца, масштабирование относительно стандартных отражений, сферическая, эмпирическая или числовая корректировка на поглощения.

Стандартные стадии типичного рентгеноструктурного эксперимента, проведенные нами на дифрактометре Stoe Stadi-4, заключались в следующем:

установление гониометрической головки и центрирование кристалла в четырёхкружном дифрактометре.

определение параметров элементарной ячейки и типа решетки Браве.

уточнение и центрирование матрицы ориентации - расположения осей кристалла по отношению гониометра четырехкружного дифрактометра.

ввод стандартных отражений (обычно используются 3 осевых отражения) и сбор данных - интенсивностей отражений с H K L.

Сбор данных осуществляется автоматически, дифрактометр ежечасно проверяет контрольные отражения. В случае изменения их интенсивности более чем на 10% или после 8 часов сбора данных дифрактометр автоматически заново уточняет матрицу ориентации.

.3 РАСШИФРОВКА И УТОЧНЕНИЕ СТРУКТУР

В настоящее время используется большое количество программ для расшифровки и уточнения кристаллической структуры. Нами использованы для расшифровки структур широко распространенная программа SHELXS-97 и модели структур уточнялись методом наименьших квадратов (МНК) по программе SHELXL-97. Комплексная программа SHELX была создана 1970 году в Кембриджском Университете, для расшифровки и уточнения низкомолекулярных структур и была распространена в марте 1972 года. После компиляции программы для IBM 370 было создана версия SHELX-76. В связи с появлением все более мощных компьютеров и совершенствованием техники эксперимента, совершенствовалась, и программа SHELX и стало возможным применение этой программы даже для уточнения макромолекул (белковых молекул). Программа применяет прямой расчет структурных факторов, не обращаясь к суммированию на основе алгоритма быстрого преобразования Фурье, и поэтому работает гораздо медленнее, чем специально разработанные для уточнения макромолекул программы. Но это компенсируется более высокой точностью и универсальностью и в некоторой степени лучшей сходимостью, что в конечном счете уменьшает объем необходимого ручного вмешательства в процесс построения модели. Большим достоинством программы является простота ее использования, интуитивный интерфейс и возможность применения практически на любых типах компьютеров. На сегодняшний день программа SHELX распространяется бесплатно для академических институтов и университетов в версиях для различных популярных операционных систем.

Исследованные нами кристаллические структуры определены прямыми методами по программе SHELXS-97 и уточнялись МНК в последовательно полноматричном изотропно-анизотропном приближении по программе SHELXL-97 для неводородных атомов. Атомы, не найденные в исходном Фурье-синтезе, были локализованы из серии последовательных разностных синтезов электронной плотности. После локализации всех неводородных атомов проведены уточнения структуры МНК. Стандартным показателем точности определения структуры служил R-фактор:

(3.1)

гдеR - фактор расходимости;

F_наб - наблюдаемые амплитуды структурных факторов, т.е. таких факторов, которые получаются на основе экспериментальных измерений интенсивности дифрагированного пучка;

F_выч - амплитуды, рассчитанные на основе постулированной пробной структуры;

hkl - индексы отражения от ряда параллельных плоскостей, а также

координаты точки обратной решетки.

Все атомы водорода в структурах были выявлены объективно из разностного синтеза электронной плотности и включены в уточнение с изотропными тепловыми параметрами.

Материалы рентгеноструктурного анализа (параметры ячеек, координаты атомов, длины связи и валентные углы) в виде CIF файла депонированы в КБСД (табл.3.1), которые можно получить по веб-линку: www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

Таблица 3.1.

Основные кристаллографические параметры рентгеноструктурного эксперимента исследованного структуры.

Структура	1	2	3	4	5	6
Молекулярная формула	C16H19N5O2S2 ·H2O	C16H19N5O2S2 ·СHCl3	C16H19N5O2S2 ·СH3OН	2(C16H19N5O2S2)·C6H6	2(C16H19N5O2S2)·C5H5N	2(C16H19N5O2S2)·C4H8O2
Mr/гмол-1	395.50	496.85	409.52	833.11	834.06	843.07
Сингония	Моноклинная	Ромбическая	Моноклинная	Моноклинная	Моноклинная
Пространственная группа	P 21	P212121	P21	P 21	P 21	P 21
Z	2	4	2	2	2	2
a, Å	8.003(5)	7.25(2)	8.211(2)	11.130(7)	11.060(6)	11.978(10)
b, Å	11.847(7)	9.51(1)	11.994(7)	11.448(9)	11.427(7)	11.389(9)
c, Å	9.867(5)	32.28(5)	10.272(6)	16.747(9)	16.581(7)	16.025(7)
β	99.52(5)		92.64(4)	105.30(5)	105.61(3)	105.59(5)
V, Å3	921.9(9)	2227.5(8)	1010.6(8)	2058(2)	2018.3(19)	2105.7(3)
r, г/см3	1.425	1.482	1.345	1.344	1.372	1.330
Размеры кристалла (мм)	1.00х0.75x0.75	0.80х0.30x0.15	1.00х0.75x0.72	1.00х0.50x0.30	0.50х0.25х0.25	0.50х0.25x0.10
Область сканирования 2q	2.0£q£25º	2.23£q£25º	1.50£q£27.5º	1.50£q£26.00º	1.77£q£26º
mexp (см-1)	0.32	0.62	0.29	0.28	0.29	0.28
Число отражений	1672	2220	2438	4259	4195	4365
Число отражений с I>2s(I)	1568	1297	2212	3478	2536	2155
R1 (I>2s(I) и общее)	0.0301 (0.0343)	0.0977 (0.1692)	0.0315 (0.0377)	0.0449 (0.0635)	0.0777 (0.1489)	0.0967(0.2109)
wR2	0.0657 (0.0685)	0.2264 (0.2810)	0.0766 (0.0818)	0.0896 (0.1040)	0.1005 (0.1256)	0.1080(0.1410)
S	1.14	1.10	1.12	1.16	1.22	1.23
Разностные пики элек-тронной плотности (e.Å-3)	0.17 и -0.15	0.35 и -0.34	0.17 и -0.15	0.18 и -0.21	0.23 и -0.23	0.26 и -0.22
CCDC	652423	652422	652424	652425	706492	706491
REFCODE	IFILIT	IFILEP	IFILOZ	IFILUF	LAJDAD	LAJCUW

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.      Определены методом РСА 6 новых кристаллических структур N12 производных цитизина. В исследованных структурах выявлены геометрические характеристики молекул и природа внутри- и межмолекулярных взаимодействий.

2.      Установлено, что N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизины могут образовывать различные сольваты в зависимости от среды кристаллизации - являются клатратогенами.

.        Установлено, что в исследованных кристаллосольватах N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов молекулы растворителя расположены в замкнутых пустотах «криптатного» типа.

.        Выявлено, что в изученных кристаллических структурах сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизинов молекула хозяина принимает только четыре конформации, различающиеся расположением тиадиазолильного фрагмента относительно цитизинового ядра.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

.        Хакимова Т.В., Пухлякова О.А., Шавалеева Г.А., Фатыхов А.А., Васильева Е.В., Спирихин Л.В.. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина // Хим. природ. соедин. -Ташкент, 2001. -№ 4. -С. 301-305.

.        Краснов K.A., Карцев В.Г., Горовой A.С., Хрусталев В.Н. Химическая модификация растительных алкалоидов III. Исследование пространственного строения 1,3-диметил-5-арилметил-5-цитизилметилбарбитуровых кислот методами РСА и ЯМР // Хим. природ. соедин. -Ташкент, 2002. -№ 5. -С. 367-373.

.        Palin D.E., Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part III. Crystal structure of addition complexes of quinol with certain volatile compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1947. -P. 208-221.

5.      Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part IV. Crystal structure of addition complexes of quinon with certain volatile compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1948. -P. 61-69.

6.      Schlenk H., Holman R.T. Urea and thiourea adductions of C5-C42-hydrocarbins // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1952. -V. 74. -P. 1720-1723.

7.      Schlenk H., Holman R.T. The urea complexes of unsaturated fat acids // Science. -Washington, 1950. -V. 112. -P. 19-20.

8.      Clapp L.B. The chemistry of the coordination compounds. -New York: Reinhold Publishing Corp., 1956. -35 p.

9.      Ketelaar J.A. Chemical constitution. -New York: Elsevier Pub. Co., 1958, -363 p.

10.    Cramer F., Dietche W. Ocdusion compounds. XV. Resolution of racemates with cyclodextrins // Ber. -Weinheim, 1959. -V.92. -P.378-384.

11.    Haleblian J.K. Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications // J. Pharm. Sci. -Malden, 1975. -V.64. -P. 1269-1288.

12.    Китайгородский А.И. Молекулярные кристаллы. -М.: Наука, 1971. -424 с.

.        Китайгородский А.И. Смешанные кристаллы. -М.: Наука, 1983. -277 с.

14.    Belosludov V.R., Lavrentiev M.Yu., Dyadin Yu.A. Theory of Clathrates <http://www.springerlink.com/content/n04222wk1687w60k/?p=ea3c21635af4457fb826419091a4b6a3&pi=0> // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1991. -V. 10. -P. 399-422.

15.    Никитин Б.А. Избранные труды. Исследования по химии благородных газов. -М.: Издательство АН СССР, 1956. -104 с.

.        Powell H.M. The structure of molecular compounds. Part IV. Clathrate compounds // J. Chem. Soc. -Cambridge, 1948. -P. 61-73.

17.    Дядин Ю.А., Терехова И.С., Родионова Т.В., Солдатов Д.В. Полвека клатратной химии // Журн. структур. химии. -Новосибирск, 1999. -Т. 40, -№ 5. -С. 797-808.

.        Breck D.H. Zeolite Molecular Sieves: Structure, Chemistry and Use. -New York: Wiley, 1974. -771 p.

19.    MacNicol D.D., McKendrick J.J., Wilson D.R. Clathrates and molecular inclusion phenomena // Chem. Soc. Rev. -Cambridge, 1978. -V. 7. -P. 65-87.

20.    Гойхман А.Ш., Соломко В.П. Высокомолекулярные соединения включения. -Киев: Наукова думка, 1982. -531 с.

.        Davies J.E.D., Kemula W., Powell H.M., Smith N.O. Inclusion compounds -Past, present, and future <http://www.springerlink.com/content/t356272wt8110x71/?p=6ecd1adf64b14604991d852f5b21d95f&pi=1> // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1983. -V. 1. -P. 3-44.

22.    Weber E., Josel H.-P. A proposal for the classification and nomenclature of host-guest-type compounds // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1983. -V. 1. -P. 79-85.

23.    Дядин Ю.А., Удачин К.А., Бондарюк И.В. Соединения включения. -Новосибирск: НГУ, 1988. -92 с.

.        Georges Tsoucaris, Jerry L. Atwood and Janusz Lipkowsky. Crystallography of Supramolecular Compounds. NATO ASI Series, Series C: Mathematical and Physical Sciences. -Dordrecht, Kluwer Academic Publishers, 1996. -520 p.

25.    Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00986a052> // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1967. -V. 89. -P. 2495-2496.

26.    Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01002a035> // J. Amer. Chem. Soc. -Washington, 1967. -V. 89. -P. 7017-7036.

27.    Pedersen C.J. The discovery of crown ethers <http://www.springerlink.com/content/p8k87751712jl727/?p=89a1e60ab9454899aa5a032c50c331e3&pi=0> // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 337-350.

28.    Lehn J.-M. Cryptates: inclusion complexes of macropolycyclic receptor molecules // Pure Appl. Chem. -Research Triangle Park, 1978. -V. 50. -P. 871-892.

29.    Lehn J.-M. Supramolecular chemistry - Scope and perspectives: Molecules - Supermolecules - Molecular devices // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 351-396.

30.    Cram D.J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes <http://www.springerlink.com/content/nh0512537010u206/?p=904d9f07d2c449749aca49f9265f026a&pi=2> // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 1988. -V. 6. -P. 397-413.

31.    Lehn J.-M. Supramolecular Chemistry: Concepts and Perspectives. -Weinheim: VCH, 1995. -340 p.

32.    Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы. -Новосибирск: Наука, 1998. -334 с.

.        Lindoy L.F. The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes. -Cambridge: Cambridge University Press, 1989. -288 p.

34.    Костромина Н.А., Волошин Я.З., Назаренко А.Ю. Клатрохелаты: синтез, строение, свойства. -Киев: Наукова думка, 1992. -233 с.

.        Gerbeleu N.V., Arion V.B., Burgess J. Template Synthesis of Macrocyclic Compounds. -Weinheim: Wiley-VCH, 1999. -576 p.

36.    Vicens J., Böhmer V. Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Compounds. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1991. -263 p.

37.    Szejtli J. Cyclodextrin Technology. -Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1988. -450 p.

38.    Hedges A.R. Industrial Applications of Cyclodextrins <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr970014w> // Chem. Rev. -Washington, 1998. -V. 98. -P. 2035-2044.

39.    Uekama K., Hirayama F., Irie T. Cyclodextrin Drug Carrier Systems <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr970025p> // Chem. Rev. -Washington, 1998. -V. 98. -P. 2045-2076.

40.    Hashimoto H. Present Status of Industrial Application of Cyclodextrins in Japan <http://www.springerlink.com/content/j768830x6335gnp2/?p=dca1d7b0ae404bbc87a660d366ebfdf5&pi=11> // J. Inclus. Phenom. -Amsterdam, 2002. -V. 44. -P. 57-62.

41.    McCrone W.C. Polymorphism. In Physics and chemistry of the organic solid state. In 2 volumes. -New York: Wiley Interscience, 1965. -V. 2. -P. 725-767.

42.    Haleblian J., McCrone W.C. Pharmaceutical applications of polymorphism // J. Pharm. Sci. -Malden, 1969. -V. 58. -P. 911-929.

43.    David R., Giron D. Crystallization / Handbook of Powder Technology. -Amsterdam, 1994. -V. 9. -P. 193-241.

44.    Henck J.-O., Griesser U.J., Burger A. Polymorphism of drug substances. An economic challenge? // Die Pharmazeutische Industrie. -Aulendorf, 1997. -V. 59. -P. 165-169.

45.    Byrn S.R. Solid state chemistry of drugs. -New York: Academic Press, 1982. -pp. 7-10.

46.    Byrn S.R., Pfeiffer R.R., Stowell J.G. Solid state chemistry of drugs. -West Lafayette: SSCI, Inc, 1999. -pp. 17-41.

47.    Van Der Sluis P., Kroon J. Solvents and X-ray crystallography // J. Cryst. Growth. -Amsterdam, 1989. -V. 97. -P. 645-656.

48.    Threlfall T. Analysis of organic polymorphs // Analyst. -Cambridge, 1995. -V. 120. -P. 2435-2460.

49.    Kitamura S., Chang L.C., Guillory J.K. Polymorphism of mefloquine hydrochloride // Int. J. Pharm. -Amsterdam, 1994. -V. 101. -P. 127-144.

50.    Nguyen N.A.T., Ghosh S., Gatlin D.J.W. Physicochemical characterization of the various solid forms of carbovir, an antiviral nucleoside // J. Pharm. Sci. -Malden, 1994. -V. 83. -P. 1116-1123.

51.    Kiaoka H., Ohya K. Pseudopolymorphism and phase stability of 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazoline-2-one (DN-9693) // J. Therm. Anal. Calorim. -Amsterdam, 1995. -V. 44. -P. 1047-1056.

52.    Brittain H.G., Ranadive S.A., Serajuddin A.T.M. Effect of humidity-dependent changes in crystal structure on the solid-state fluorescene properties of a new HMG-COA reductase inhibitor // Pharm. Res. -Amsterdam, 1995. -V. 12. -P. 556-559.

53.    Kitaoka H., Wada C., Moroi R., Hakusui H. Effects of dehydration on the formation of levofloxacin pseudopolymorphs // Chem. Pharm. Bull. -Tokyo, 1995. -V. 43. -P. 649-653.

54.    Caira M. R., Peinaar E.W., Lotter A.P. Polimorphism and pseudopolymorphism of the antibacterial snitrofurantoin // Mol. Cryst. Liq. Cryst., Sci. Technol. A. -Philadelphia, 1996. -V. 278. -P. 241-264.