Материал: Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил) цитизина в различных средах

.1.3 ПСЕВДОПОЛИМОРФИЗМ, СОЛЬВАТЫ И ГИДРАТЫ

МакКрон, Галеблян и МакКрон отмечали, что понятие “псевдополиморфизм” использовали для описания ряда явлений, относящихся к полиморфизму, среди которых: десольватация, фазовые переходы второго рода, динамическая изомерия, мезоморфизм, рост зерен, миграция их границ, рекристаллизация в твердом состоянии и эффекты напряжения кристаллической решетки.

Вероятно, наиболее общее использование этого термина, в особенности принятое в фармацевтической промышленности, отражает противоречие между сольватами (включая гидраты) и кристаллическими материалами, которые не содержат растворителя (безводные в случае воды). Как указали Бирн и Бирн с соавт., поведение солватных кристаллов меняется в широком диапазоне. В одном случае растворитель прочно входит в решетку, и для десольватации необходимы жесткие условия. Во многих таких случаях сольват является интегральной частью самого кристалла, и его удаление приводит к разрушению кристалла и образованию новой структуры. В другом предельном случае растворитель слабо связан в кристалле и десольватация не приводит к его разрушению. В принципе, возможен любой промежуточный случай между этими предельными ситуациями. Отмечено, что поскольку сольватная и несольватная кристаллические структуры принципиально различны, они не могут быть охарактеризованы как полиморфы ни по какому из определений.

Термин “псевдополиморфизм” приобрел общее признание для описания сольватных структур в особенности в фармацевтической промышленности как для характеристики образцов, так и в производственных аспектах.

Учитывая разнообразие поведения сольватных кристаллов, Бирн предложил систему классификации, основанную на их поведении в большей степени, чем на стабильности. Он предложил рассматривать сольватные кристаллы, в которых растворитель может быть удален из кристалла и снова введен в кристалл обратимо “без значительного изменения дифракционной картины, полученной методом порошка”, как - псевдополиморфные сольваты. Если данные метода порошка обнаруживают изменения в структуре, то такие системы должны описываться как полиморфные сольваты. Данное определение, однако, не было воспринято большинством авторов.

МакКрон также отмечал, что фазовые переходы второго рода называли псевдополиморфными. Такие переходы достаточно трудно регистрировать оптическими методами, поскольку изменения в структуре слишком малы. Поэтому приставка “псевдо” иногда используется для описания подобных случаев.

Третье явление, которое было описано как псевдополиморфизм, - динамическая изомерия. Динамические изомеры (включая таутомеры и геометрические изомеры) обычно рассматриваются как химически различные. Однако не всегда просто провести границу между геометрическими изомерами и конформационно различными молекулами. Динамические изомеры существуют и в твердом состоянии, и в расплаве, и находятся в равновесии в широком диапазоне температур, где оба изомера стабильны; при этом их относительное содержание изменяется в зависимости от температуры, а в растворе - и в зависимости от природы растворителя. Равновесие между двумя полиморфами, напротив, может обнаруживаться в твердом состоянии, а при плавлении различие между ними исчезает. При любой температуре только один полиморф термодинамически стабилен, за исключением точки перехода, где оба полиморфа находятся в равновесии. Но иногда встречаются и системы находящиеся где-то на границе, отделяющей полиморфизм от динамической изомерии. Однако МакКрон и Трелфол считают, что такие явления не следует рассматривать как псевдополиморфизм.

МакКрон отметил, что полиморфы, существующие только в твердом состоянии, могут претерпевать переход по крайней мере в одном направлении, минуя стадию расплава. С другой стороны, Кертин и Эйнджельмен отметили, что равновесие в расплаве или растворе между двумя конфигурационными изомерами может быть смещено кристаллизацией или химической реакцией с образованием производного одного из изомеров.

.1.4 ВЛИЯНИЕ ФАКТОРА РАСТВОРИТЕЛЯ НА ПРИРОДУ СТРОЕНИЯ СОЛЬВАТОВ

Рис.1.1. Молекула госсипола

Характер растворителя предопределяет формирование полости, образованной подвижным каркасом госсипола. Из нескольких растворителей госсипол может образовывать клатраты одной изоструктурной группы.

Так госсипол образует истинные криптаты (т.е. клатраты клеточного типа без присутствия водородных связей между молекулами хозяина и гостя) с неполярными молекулами. Две группы изоструктурных криптатов госсипол образует с бензолом, бромбензолом, изопропилбензолом, трихлорэтиленом и с орто-, мета-, параксилолом, этилбензолом, парахлортолуолом, хлористым метиленом, диизопропиловым спиртом, паральдегидом соответственно. С полярными молекулами госсипол образует уже три группы изоструктурных H-криптатов: первая - с ацетилацетоном, этиловым и метиловым эфирами уксусной кислоты и некоторыми другими кислородосодержащими веществами; вторая группа - это H-криптаты госсипола с амиловым эфиром уксусной кислоты и амиловым эфиром акриловой кислоты; и наконец третья группа - это H-криптаты госсипола с бензальдегидом и нитробензолом.

Клатраты госсипола канального типа строения (тубулаты) представлены тремя группами изоструктурных собственно тубулатов и таким же количеством H-тубулатов. С диэтиловым эфиром госсипол может образовывать тубулаты относящиеся к двум изоструктурным группам: нестабильный клатрат состава h:g=1:1 (где h-число молекул хозяев, g-число молекул гостей на элементарную ячейку), при частичной десольватации которого образуется тубулат состава 1:0,5. С дихлорметаном и дибромметаном госсипол образует тубулаты третьей группы. Три изоструктурных группы H-тубулатов госсипола образуются с включением следующих растворителей. Первая группа - это клатраты госсипола с некоторыми представителями кетонов, спиртов, карбоновых кислот, циклических эфиров. Вторую группу H-тубулатов образуют комплексы госсипола с низшими гомологами ряда сложных эфиров, ДМСО, спиртов (метанол, этанол) и некоторыми карбоновыми кислотами. Третью группу H-тубулатов образует комплекс госсипола с пиридином.

Клатраты госсипола слоевого типа строения - интеркалаты, представлены единственной группой, образованной молекулярными комплексами госсипола с хлороформом, бромоформом, изовалерьяновой кислотой, 1,2-дихлорэтаном и дийодметаном.

Из всего сказанного видно как сильно влияет тот или иной растворитель на формирование клатратной структуры госсипола.

1.1.5 ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ КЛАТРАТООБРАЗОВАНИЯ

В последнее время все большее число клатратных соединений получают применение в различных отраслях промышленности и народного хозяйства. День за днем все большее внимание уделяется изучению клатратов и клатратообразования. Клатратные соединения широко используют при хранении опасных, взрывчатых, химически нестабильных, токсичных и высокоактивных радикалов; при высокоэффективном разделении смесей химически близких соединений; в сверхчувствительных сенсорных датчиках. Помимо этого на примере клатратных соединений имеется возможность изучения природы слабых межмолекулярных взаимодействий. С помощью клатратных соединений удается высокоэффективное разделение смесей химически близких соединений, проведение сверхтонкой очистки, разделение оптически активных веществ, проведение полимеризации для получения стереорегулярных продуктов. Например, нитроглицерин находящийся в полостях кристаллической структуры β-циклодекстрина полностью теряет свои бризантные свойства. А очень токсичную и летучую диметилртуть можно долго и безопасно хранить, если она находится в качестве гостевой молекулы в структуре кристалла дианина. В клатратах с мочевиной можно полностью защитить от окисления такие соединения, как непредельные жирные кислоты, эфиры, кислоты и другие соединения. Таким же образом можно защитить стеркулиновую кислоту от самополимеризации. Для использования клатратных соединений в качестве контейнера для хранения инертных газов часто используют матрицу гидрохинона, поскольку для хранения свободного инертного газа в таком же количестве требуется давление в 90 атм.

Соединения Гоффмана используют при очистке бензола от всегда ему сопутствующего тиофена. Основания Шиффа используют при разделении изомеров ксилола. Гидрохинон используют при разделении аргона от неона. Оптические изомеры же легко разделяются клатратами мочевины, три-о-тимотида и β-циклодекстрина. Хроматографический анализ смесей, разделенных посредством оснований Шиффа, соединений Гоффмана и циклодекстрина, показывает что, разделение привело к ожидаемым результатам.

Канальные клатратные соединения используют при разделении разветвленных углеводородов, спиртов, кислот и других соединений. Тубулаты используют при получении несимметричных производных госсипола.

Клатратные соединения используют в приборах, регистрирующих радиоактивное загрязнение среды, в биологии и медицине.

.2 ПОЛИМОРФИЗМ

.2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА

Полиморфизм (от греческого poly - много, morph - форма), означающий разнообразие в природе, является термином многих дисциплин.

В поиске по Интернету на термин “полиморфизм” Трелфол обнаружил 1500000 ссылок, из которых 90 % связаны с видеоиграми, в которых существа меняют форму, 90% оставшегося относятся к генетическому полиморфизму, т.е. небольшому изменению ДНК, что может приводить, например, к особой чувствительности к лекарствам. Из оставшихся ссылок на кристаллографический полиморфизм 90% посвящены неорганическим структурам и только остаток (0.1% от найденных 1500000 ссылок) относится к молекулярным кристаллам.

В соответствии с Оксфордским английским словарем, этот термин впервые появился в 1656 году в связи с разнообразием моды. Считается, что первое его использование в контексте кристаллографии связано с работой Митчерлиха, который выявил различные кристаллические структуры одного и того же соединения в ряду арсенатов и фосфатов.

Как и для ряда других терминов в химии, для полиморфизма нет четкого однозначного определения. Эта проблема обсуждалась МакКроном, чьи определения и толкование полиморфизма сохраняют свою значимость и в настоящее время. МакКрон определил полиморф как “кристаллическую фазу данного соединения, возникающую при возможности существования по крайней мере двух различных способов взаимного расположения молекул этого соединения в твердом состоянии”.

Для гибких молекул МакКрон должен был бы использовать термин “конформационный полиморфизм”, когда молекула может принимать различные конформации в различных кристаллических структурах. Но при таком определении динамическая изомерия или таутомерия должны быть исключены, поскольку мы имеем дело с различными молекулами. Более гибким критерием для отнесения системы к полиморфной можно считать ситуацию, когда кристаллические структуры различны, но приводят к образованию одной и той же жидкой или газообразной фазы. Для динамических изомеров такой критерий включает также фактор времени. Как и полиморфы, динамические изомеры плавятся при различных температурах. Однако составы расплавов будут различаться со временем до момента достижения равновесия, и равновесный состав будет зависеть от температуры. Используя эти критерии, система, в которой изомеры (или в предельном случае конформеры) быстро переходят друг в друга, может рассматриваться как полиморфная, в то время как относительно медленный переход между изомерами не характеризует кристаллическую систему как полиморфную. Как показал Даниц, такое определение приводит к ситуации, в которой рацематы и конгломераты будут определены как полиморфные системы, если скорость перехода между изомерами в расплаве или в растворе высокая, и будут являться тремя различными соединениями, если переход достаточно медленный. Поскольку нет четкого определения “быстрый и медленный переход”, граница достаточно размыта. Даниц также отметил, что такое разграничение имеет дальнейшее разветвление при рассмотрении правила фаз, так как должно быть определено число компонентов. МакКрон отметил, что “основное различие между двумя полиморфами может иметь место в твердом состоянии, и это различие исчезает в расплаве”.

Бюргер и Блум, дали следующее описание полиморфизму: - “Если член изоморфного ряда построен из строительных блоков, чьи размер и поляризационные свойства находятся в предельной области, возможной для данной структуры, то изменения термодинамических условий могут выйти за границы этого предела, и образуется новая структура. Это и есть полиморфизм.” С другой стороны, определение МакКрона представили в упрощенной форме Розенштейн и Лэми: - “Если вещество может существовать в более чем одном кристаллическом состоянии, то говорят, что оно полиморфно”. Эта же упрощенная форма была высказана и Бюргером: - “Если они (твердые вещества, состоящие только из одного компонента) могут существовать в различных кристаллических решетках, то мы говорим о полиморфизме”. К сожалению это приводит к путанице понятий кристаллической решетки и кристаллической структуры. Некоторые из этих ошибочных высказываний попали и более поздние публикации.

Ведутся также дискуссии о неправильном использовании терминов “аллотропия” и “полиморфизм”. Первый был введен Берцелиусом для описания существования различных кристаллических структур элементов в противоположность различным кристаллическим структурам соединений. Финдлэй противопоставил использование двух терминов для одного и того же явления и даже предложил отбросить полиморфизм и сохранить аллотропию в качестве общего описания этого явления. Различие между двумя терминами обсуждалось Шармой и Рейнке с соавторами. Шарма предложил обозначать полиморфы как “различные кристаллические формы, принадлежащие одним и тем же или разным кристаллическим системам, в которых одинаковые фрагменты одного и того же элемента или соединения, или соединения с одинаковыми химическими формулами, или одинаковыми повторяющимися фрагментами упакованы по разному”. Рейнке с соавторами использовали современный язык супрамолекулярной химии, предложив “расширенное и модифицированное определение” полиморфизма как “явления, при котором супермолекулярные структуры с различными хорошо определенными физическими свойствами могут быть образованы химически одинаковыми объектами как в жидком, так и в твердом состоянии”. Это привело к описанию кристалла Даницем как “супермолекулы” и на той основе, что “если кристалл - супермолекула, то полиморфные модификации являются суперизомерами, а полиморфизм - это тип суперизомерии”.

Хотя язык в химии постоянно развивается, рабочее определение МакКрона прошло проверку временем и является наиболее общепринятым и используемым большинством в настоящее время.

.2.2 НОМЕНКЛАТУРА ПОЛИМОРФОВ

Отчасти трудности, встречающиеся при поиске и интерпретации литературных данных о полиморфном поведении материалов, состоят в несогласованности обозначений полиморфов. Во многих случаях такая несогласованность вызвана отсутствием принятых стандартов. Однако чаще, и вероятно, это еще более важно, несогласованность возникает из-за отсутствия у авторов информации о предшествующих работах или отсутствия попыток сопоставить свои данные с результатами, полученными ранее. В то время как много полиморфных минералов и неорганических соединений имеют различные названия (например, кальцит, арагонит и ватерит для карбоната кальция, или рутил, брукит и анатаз для диоксида титана), для молекулярных кристаллов это не так, и они обозначаются арабскими (1, 2, 3,…) или римскими (I, II, III,…) цифрами, строчными и заглавными латинскими буквами (a, b, c,… или A, B, C,…) или строчными греческими буквами (α, β, γ,…), или именами характеризующими их свойства (красная модификация, низкотемпературный полиморф, метастабильная модификация и т.д.).

Как указывали Трелфол и Витейкер, необходимо отказаться от произвольной системы обозначения полиморфов во избежание путаницы в определении количества и подлинности полиморфов. Относительная стабильность и значение температуры плавления, также как и определение монотропной или энантиотропной природы полиморфной формы, предлагались в качестве основы для обозначения, но это не дает возможности обнаружения промежуточных форм, к тому же небольшое различие в стабильности или температуре плавления может приводить к различному порядку и различным обозначениям форм разными авторами. МакКрон предложил использовать римские цифры для полиморфов в последовательности их открытия, обозначая наиболее стабильную при комнатной температуре форму как I. По правилу Оствальда порядок открытия должен в принципе следовать порядку стабильности, так что наиболее стабильный полиморф идет первым. МакКрон также поддержал предложение Кофлеров о том, чтобы римские цифры писались в скобках и стояли после температуры плавления. В действительности, последователи Кофлера в Инсбрукской школе во многом следовали этой практике, хотя в общем это не было воспринято. Использование температур плавления неоднозначно, поскольку если эти данные и имеют четкое термодинамическое определение, в результате использования ряда разных методик для определения температуры плавления (или ее диапазона во многих случаях) могут возникнуть несоответствия в отнесении температуры плавления к той или иной форме.