МИНИСТЕРСТВО ВЫСШЕГО И СРЕДНЕ СПЕЦИАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКМСТАН
ФЕРГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
ФАКУЛЬТЕТ ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ-ГЕОГРАФИИ
КАФЕДРА
«ХИМИИ»
ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
По
теме «Изучение кристаллизации N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)
цитизина в различных средах»
Выполнила: студентка 4 го курса Халилова Д.
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Ст.преп. Махмудов
У.С.
ФЕРГАНА - 2013г
ВВЕДЕНИЕ
Главной целью и движущей силой реализуемых в республике преобразований является человек, его гармоничное развитие и благосостояние, создание условий и действенных механизмов реализации интересов личности, стереотипов мышления и социального поведения. Важным условием развития Узбекистана является формирование совершенной системы подготовки кадров на основе богатого интеллектуального наследия народа и общечеловеческих ценностей, достижений современной культуры, экономики, науки, техники и технологий.
Национальная программа по подготовке кадров, соответствует положениям Закона Республики Узбекистан “Об образовании”, разработана на основе анализа национального опыта. Исходя, из мировых достижений в системе образования и ориентирована на формирование нового поколения кадров с высокой общей и профессиональной культурой, творческой и социальной активностью, умением самостоятельно ориентироваться в общественно-политической жизни, способных ставить и решать задачи на перспективу.
Программа предусматривает реализацию национальной модели подготовки кадров, создание социально-экономических, правовых, психолого-педагогических и иных условий для формирования всесторонне развитой личности, адаптации к жизни в современном изменяющемся обществе, осознанного выбора и последующего освоения образовательных и профессиональных программ, воспитание граждан, сознающих свою ответственность перед обществом, государством и семьей.
Предусматривается всемерное развитие химической промышленности, полное использование во всех отраслях народного хозяйства достижений современной химии, в огромной степени расширяющей возможности роста народного богатства, выпуска новых, более совершенных и дешевых средств производство и предметов народного потребления.
Базовой современной химии является учение о строении веществ, без знания которого невозможно объяснить их свойства и понять причины протекание химических процессов, заключающихся в превращении одних веществ в другие. Изучение химии начинается с рассмотрения структуры атомов, объясняющей периодичность в изменении свойств элементов, т.е. суть периодического закона химических элементов, открытого Д.И.Менделеевым (1869). Без знания строения атомов невозможно понять причины возникновение между ними химических связей, приводящих к образованию многоатомных частиц: молекул и кристаллов, составляющих веществ. Изучение же химических связей, в свою очередь, позволяет объяснить многие свойства веществ, их поведение по отношению друг к другу.
Актуальность работы. Алкалоид цитизин и его производные являются биоактивными соединениями и считаются перспективным классом в практическом отношении. Наличие хирального 3,7-диазобицикло[3,3,1]нонанового скелета в его структуре представляет интерес для введения дополнительных фармакофоров, что может способствовать усилению известной активности или появлению новых фармакологических свойств. Поэтому в последнее время увеличивается число публикаций, посвященных исследованию структурных особенностей замещенных цитизинов и взаимосвязи «структура - активность». Наряду с синтезом новых производных цитизина, немаловажно изучение процессов их кристаллизации и изучение на наличие явлений сольватообразования и полиморфизма, в связи широким использованием этого явления в разработке технологий и промышленности лекарственных веществ, красителей, пигментов и в др. отраслях.
Из вышесказанного следует, что исследование пространственного строения новых синтезированных производных цитизина методом рентгеноструктурного анализа и выяснение особенностей формирования сольватов и полиморфов в их кристаллах является актуальной задачей.
Степень изученности проблемы. По данным Кембриджской базы структурных данных изучено 31 структур различных кристаллических модификаций производных цитизина. Это свидетельствует о том, что несмотря на бурные темпы работ по изучению химической модификации цитизина, его кристаллохимические аспекты все еще являются мало изученными. Еще в меньшей степени изучены сольваты и полиморфы этих веществ. Анализ вышеупомянутых исследований показывает, что многие из этих структур являются сопутствующими данными других исследований и в мировом научном сообществе практически отсутствуют независимые кристаллохимические исследования систематического характера, посвященные различным аспектам структурообразования производных цитизина, выполненные методом РСА.
Цель исследования. Исследование N12-производных цитизина на предмет сольватообразования. Определение их кристаллической структуры, выяснение особенностей формирования супрамолекулярной структуры в этих кристаллах.
Задачи исследования:
· изучение влияния температуры и эффекта среды на формирование кристаллосольватов;
· определение пространственного строения кристаллосольватов N12-производных цитизина;
· исследование кристаллоструктурных особенностей и характера межмолекулярных взаимодействий;
Объект и предмет исследования. Объектами исследования являются N12-производные цитизина. Предметом исследования являются 6 кристаллических структур различных производных цитизина.
Методы исследований. Рентгеноструктурное исследование позволяет выявить различные стереохимические особенности молекул, природу внутри- и межмолекулярных взаимодействий, что определяет их физико-химические свойства, такие как растворимость, гигроскопичность и позволяет уточнить природу некоторых аномалий в ИК-, УФ-, ЯМР-спектрах. кристаллизация цитизин сольват клатратообразование
Гипотеза исследования. Предполагается выявление закономерностей образования солватов и полиморфов на основе изучения межмолекулярных взаимодействий в кристаллических структурах N12-производных цитизина.
Основные положения, выносимые на защиту:
· строение 6 новых кристаллических структур N12-производных цитизина;
· особенности кристаллических структур, характер межмолекулярных взаимодействий;
· стереохимические аспекты строения молекул 1,2,4-тиадиазолилпроизводных цитизина;
Научная новизна. Впервые получены и установлены 6 кристаллических структур N12-производных цитизина. Изучено влияние температуры и эффекта среды на формирование сольватов. Определен характер межмолекулярных взаимодействий в кристаллах. Получено 6 сольватов N-(3-метилтио-5-ацетамидо-1,2,4-тиадиазолил)цитизина.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Полученные результаты РСА о строении молекул имеют существенное значение для понимания и объяснения многих физико-химических свойств и спектральных характеристик (ИК-, УФ-, ЯМР-спектров) молекул изученного класса соединений, позволяют провести дальнейшие углубленные теоретико-неэмпирические квантово-химические расчёты. Сделанные выводы расширяют представления о пространственном строении молекул производных цитизина, о процессах формирования сольватов и полиморфов и могут быть рекомендованы как материал для спецкурсов по строению и стереохимии органических соединений.
Реализация результатов. Результаты проведенных
структурных исследований включены (депонированы) в Кембриджский банк
кристаллоструктурных данных и были использованы в целенаправленном синтезе
новых биоактивных производных цитизина в Отделе органического синтеза ИХРВ АН
РУз.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
В последнее время бурными темпами развивается химия клатратных соединений. Клатраты используются в химическом анализе, для препаративного получения многих чистых веществ и даже для разделения рацематов. Большое значение клатраты имеют в процессах, происходящих, в биологических объектах.
В 1973 году французский химик Жан-Мари Лен, подчеркивая важную роль, которую играют невалентные взаимодействия в формировании подобных соединений, и обсуждая их свойства, ввел термин "супрамолекулярная (надмолекулярная) химия", а в 1987 году ему, американцам Чарльзу Педерсену и Дональду Краму была вручена Нобелевская премия по химии за достигнутые успехи в этой области знаний.
Тоже самое можно сказать и о бурном развитии знаний о полиморфизме. На сегодняшний день полиморфизм играет важную роль в решении большого числа коммерческих и промышленных задач. Полиморфизм применяется в фотографической промышленности, при производстве пищевых добавок, в промышленности лекарственных препаратов и инертных наполнителей, при производстве красителей и пигментов, а также при производстве высокоэнергетических, пиротехнических, горючих, инициирующих и высоковзрывчатых веществ.
Изучение этих явлений - клатратообразования и полиморфизма в кристаллохимии биоактивных органических молекулах важно, поскольку они могут выявить новые свойства молекулы в аспекте лекарственных и других биологических проявлениях.
Основная часть данной работы посвящается изучению кристаллохимических аспектов структуры производных биоактивного алкалоида цитизина, которые проявляют клатратогенные свойства при получении кристаллов из различных растворителей. Также получаются их различные полиморфные модификации.
Именно исходя из вышеперечисленных факторов,
нами решено более детально (обзорно) рассмотреть явления клатратообразования и
полиморфизма органических соединений.
.1 КЛАТРАТООБРАЗОВАНИЕ
.1.1 ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРОЕНИИ КЛАТРАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Слово “клатрат” - взято из латинского “clathratus” и означает “закрытую со всех сторон клетку”. 1947 году Г. Пауэлл при изучении строения соединения гидрохинона с SO2 c помощью рентгеновских лучей впервые показал, что между этими молекулами отсутствует химическая связь и дал обоснование новому принципу строения химической материи, назвав такие соединения - клатратными. Такие соединения (иногда в литературе можно встретить и названия “хозяин-гость комплексы”, “окклюзированные соединения”, “аддукты”, “сольваты”) образуются без образования каких-либо специфических химических связей, при этом одна молекула (“гость”) входит в каркас, образованный другой молекулой (“хозяином”).
Термодинамическая устойчивость таких соединений определяется геометрически выгодным расположением молекулы “гостья” в каркасе молекулы “хозяина”, так как в этом случае образуются слабые межмолекулярные взаимодействия, обусловливающие энергетическую выгодность такого расположения. Нужно подчеркнуть, что в структуре кристалла не находится готовая пустота, подходящая для данной конформации молекулы “гостья”. Она является результатом взаимодействия обеих молекул.
Клатраты, образованные лишь ван-дер-ваальсовым взаимодействием, называются - “истинными клатратами”. Если составляющие клатрата взаимодействуют между собой водородными связями, то такие клатраты называются - “H-клатратами”. Также существует понятие “специфический клатрат”. Оно в свою очередь делится на два:
) “клатрат на основе смешанной матрицы хозяина” - где структура кристалла состоит из химически различных молекул;
) “автоклатрат” - где молекулы хозяина и гостья химически тождественны.
С увеличением числа клатратообразующих веществ (клатратогенов) исследователи пытались их классифицировать по тому или иному принципу. Но ни одна из этих классификаций не претендует на всеобщность. Так, если одна классификация основывается на каком-либо признаке клатрата, то другая распределяет по различиям в строении.
Например Л. Б. Клапп разделяет клатратные соединения на четыре типа, при этом он исходит из типа межмолекулярных взаимодействий молекул хозяина и гостья. Классификация Ж. А. Кетелара тоже близка к классификации Л. Б. Клаппа. Классификация Ф. Крамера построена следующим образом:
) полимолекулярные соединения;
) молекулярные соединения и
) соединения, образованные из высокомолекулярных веществ.
Классификация М. Барона и Г. Франклара основывается на топологии образованных пустот для включения гостевых молекул в кристалле молекул хозяина и делит клатратные соединения на:
) слоистые (интеркалат, layer);
) канальные (тубулат, chain) и
) клеточные (криптат, framework).
Такую же классификацию предлагает и Ж. К.
Халеблян.
1.1.2 ОБЪЕКТЫ КЛАТРАТНОЙ ХИМИИ
Круг объектов исследования клатратной химии очень широк. Здесь мы приведем только некоторые примеры и отметим важные факты.
Межмолекулярные взаимодействия определяют
структуру молекулярных кристаллов - огромного класса органических веществ,
молекулы которых образованы с помощью ковалентных связей. Для молекулярных
кристаллов А.И. Китайгородским был выведен так называемый принцип “плотнейшей
упаковки”, определяющий закономерности их образования. В основе этого принципа
лежит стремление молекул в кристалле наиболее эффективно заполнить
пространство, что обеспечивает наибольшее количество энергетически выгодных
межмолекулярных ван-дер-ваальсовых контактов. Принцип предполагает такой подход
молекул друг к другу, чтобы ″выступ″ одной молекулы приходился на ″впадину″
другой. Необходимо отметить, что в 1984 г. Э. Фишером для высокоспецифичных
ферментативных реакций был введен аналогичный принцип ″ключ к замку″,
означающий геометрическую комплементарность рецептора и субстрата. Принцип
плотной упаковки очень важен для молекулярной биологии, поскольку он хорошо
объясняет структуру биоорганических молекулярных комплексов. В мономолекулярных
соединениях включениях полость образована одной молекулой хозяина, тогда как в
классических клатратах полость образуется в кристаллической структуре
коллективом молекул хозяина. В любом случае между молекулами гостья и хозяина
нет химических связей, а роль «химической реакционной способности» играет
пространственная комплементарность гостевой и хозяйской подсистем. С позиций
принципа плотнейшей упаковки образование соединений включения характерно для
молекул-хозяев, которые не могут быть плотно упакованы в собственной фазе.
Плотная упаковка достигается заполнением молекулами-гостями полостей рыхлого
каркаса, образованного молекулами-хозяевами (клатраты гидрохинона, клатратные
гидраты, соединения включения мочевины, клатраты три-о-тимотида, гекса-хозяева
и др.). Движущей силой процесса включения является большая термодинамическая
устойчивость упорядоченной фазы соединения включения по сравнению с
механической смесью исходных компонентов. Природа соединений включения долгое
время оставалась загадкой. Определяющая роль ван-дер-ваальсовых взаимодействий
при образовании ″смешанных кристаллов″ была отмечена русским
химиком Б.А. Никитиным в 1936-1938 гг. при исследовании соединений благородных
газов с водой и фенолом. Понимание соединений включения как нового типа
организации химической материи стало возможно только благодаря
рентгеноструктурным исследованиям. В 1947-1948 гг. Г. Пауэлл определил
структуры соединений включения гидрохинона с SO2 и другими газами. В
1948 г. Пауэлл опубликовал основополагающую работу, в которой впервые ввел
термин ″клатрат″ и сформулировал новый принцип образования
соединения между двумя компонентами - не за счет химических связей, а за счет
их пространственной комплементарности. Работы Пауэлла и сформулированные им
концепции клатратной химии дали начало осознанным исследованиям надмолекулярных
образований и в конечном итоге привели к возникновению клатратной химии как
новой области знаний. Представление об огромном экспериментальном материале,
наработанном во второй половине XX века в области исследования клатратных
соединений, дают обзоры по полигидратам, соединениям включения графита,
цеолитов, гидрохинона, мочевины и тиомочевины, циклодекстринов и амилозы,
комплексов металлов и работы, посвященные общим вопросам, таким как природа,
структура, стехиометрия и систематизация соединений включения. Особое развитие
получила химия соединений включения макроциклических молекул. В 1967 г. Ч.
Педерсен выделил и описал первый циклический полиэфир, или краун-эфир.
Краун-эфиры стали первыми молекулами-лигандами, образующими координационные
соединения с катионами щелочных металлов. Такие соединения получили название
клатрато-комплексов, поскольку в этом случае структура и стабильность ассоциата
определяются как химическим взаимодействием (координацией), так и
пространственной комплементарностью гостя и хозяина. Позднее Лен и Д. Крам
развили идею полициклического лиганда, создав криптанды (молекулы, с трех
сторон ограничивающие координационную полость) и сферанды (молекулы с жесткой
геометрией координационной полости). Важность этих открытий была подтверждена
присуждением Педерсену, Лену и Краму Нобелевской премии по химии в 1987 г.
Создание макроциклических молекул-рецепторов дало толчок к синтезу и изучению
свойств сложных лигандов, способных к селективному улавливанию (распознаванию)
молекул и ионов. Среди других видов макроциклических молекул-хозяев особое
развитие получили исследования циклодекстринов и каликсаренов, связанные с возможностью
их использования в качестве рецепторов и переносчиков органических молекул и
ионов. Циклодекстрины нашли широкое применение в медицине, косметике, пищевой и
других отраслях. В 1960-х гг. Г. Шиллом был осуществлен направленный синтез
молекулярных соединений, молекулы-компоненты которых связаны без химической
связи: это катенаны (механически связанные макроциклические молекулы),
ротаксаны (механически связанные макроциклическая и продетая в нее линейная
молекула с объемными концевыми группами) и узлы (макроциклическая молекула в
форме узла).