Материал: Исследование замещенных тиониланилина в качестве диеновых компонентов реакции Дильса-Альдера

Исследование замещенных тиониланилина в качестве диеновых компонентов реакции Дильса-Альдера

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧЕРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«БАЛТИЙСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ИММАНУИЛА КАНТА»

ХИМИКО - БИОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

Кафедра химии

КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОНИЛАНИЛИНА В КАЧЕСТВЕ ДИЕНОВЫХ КОМПОНЕНТОВ РЕАКЦИИ ДИЛЬСА - АЛЬДЕРА

по специальности 020100 - химия

Калининград 2013

Оглавление

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Сульфамидные препараты

1.2 Реакции Дильса Альдерса

1.3 Спектрофотометрия инфракрасного диапазона

1.4 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса

2. Методика эксперимента

2.1 Получение п-нитротиониланилина

2.2 Получение и выделение аддукта 1 п-нитротиониланилина и мирцена

2.3 Получение и выделение аддукта 2 п-нитротиониланилина и б-пинена

2.4 Получение и выделение аддукта 3 п-нитротиониланилина и в-пинена

2.5 Получение и выделение аддукта 4 3-карена и п-нитротиониланилина

.6 Получение аддукта 5 п-нитротиониланилина с норборненом

.7 Получение аддукта 6 п-нитротиониланилина с норборнадиeном

2.8 Синтез м-тионилтолуидина

2.9 Получение аддукта 7 м-тионилтолуидина с норборненом

2.10 Получение аддукта 8 м-тионилтолуидина с норборнадиeном

.11 Получение и выделение аддукта 9 м-тионилтолуидина и мирцена

.12 Получение аддукта 10 м-нитротиониланилина с норборненом

3. Результаты эксперимента и их обсуждение

3.1 Характеристика оборудования

3.2 Рассмотрение данных для аддуктов мирцена и п-нитротиониланилином

3.3 Рассмотрение данных для аддуктов п-нитротиониланилина и б-пинена

3.4 Рассмотрение данных для аддуктов п-нитротиониланилина и в-пинена

.5 Рассмотрение данных для аддуктов 3-карена и п-нитротиониланилина

.6 Рассмотрение данных для аддуктов п-нитротиониланилина с норборненом

.7 Рассмотрение данных для аддуктов п-нитротиониланилина с норборнадиeном

3.8 Рассмотрение данных для аддуктов м-тионилтолуидина с норборненом

3.9 Рассмотрение данных для аддуктов м-тионилтолуидина с норборнадиeном

.10 Рассмотрение данных для аддуктов м-тионилтолуидина и мирцена

.11 Рассмотрение данных для аддуктов м-нитротиониланилина с норборненом

Основные итоги и выводы

Библиографический список

Приложения

Введение

В данной работе производился синтез сульфамидных препаратов нового типа полученных реакцией циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру. Выбор исходных веществ обусловлен их достаточно высокой реакционной способностью в реакциях циклоприсоединения с различными диенофилами. На основе полученных аддуктов был синтезирован ряд производных.

Целью данной квалификационной работы является:

·        Синтез соединений с прогнозируемой структурой;

·        Определение строения полученных соединений методами ИК и ЯМР спектроскопии.

Задачи:

·        проведение синтеза в максимально мягких условиях с целью уменьшения образования побочных продуктов;

·        проведение реакций с соблюдением принципов «Green Chemistry»[1,2];

·        выделение и очистка целевых продуктов синтеза;

·        проведение Физико-химического анализа;

·        подтверждение структуры полученного вещества;

·        обработка результатов.

Кроме того, был произведен краткий литературный обзор, включающий в себя описание механизма и кинетики реакции циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру, а также данные по исходным терпенам и обзор физических методов исследования, применяемых в ходе работы.

Порядок изложения материала в данной работе продиктован хронологической последовательностью выполнения работ.

1. Литературный обзор

.1 Сульфамидные препараты

Сульфамидные препараты - эффективные химиотерапевтические средства, которые первыми стали систематически использоваться для предупреждения и лечения бактериальных инфекций у человека. Первоначально, с момента синтеза в 1908 г. сульфаниламида, и до 1932 г. исследования этого класса соединений были связаны с химией красителей. Для увеличения стойкости коричневого красителя хризоидина в конце 20-х - начале 30-х годов специалисты фирмы И. Г. Фарбениндустри (Германия) синтезировали в числе других его производных и сульфаниламидный аналог хризоидина. Полученные вещества, помимо прямого назначения, были подвергнуты скринингу на антибактериальное действие in vitro и оказались неактивными. Однако в экспериментах на мышах, зараженных смертельной дозой гемолитического стрептококка, получившее название пронтозил, спасло от гибели более 80 % животных, а в клинике проявило высокую эффективность при таких тяжелых стрептококковых инфекциях, как родовой сепсис. Такая особенность биологического действия оказалась связана с ферментативным расщеплением в организме млекопитающих по N = N-связи с образованием сульфаниламида, ответственного за химио-терапевтическое действие препарата, и второго вещества, неактивного в отношении микроорганизмов, но токсичного для человека и животных,- 1,2,4-триаминобензола. Синтетический сульфаниламид показал высокий терапевтический эффект в опытах in vivo и подавлял развитие микроорганизмов in vitro. Положительные результаты лечения общего сепсиса и менингококковых инфекций послужили толчком к широкому использованию сульфамидов в клинике.[3]

В этот период, продолжавшийся до первой половины 40-х годов, было синтезировано и изучено несколько тысяч разнообразных аналогов сульфамидных препаратов. Сформулирована общая гипотеза о механизме действия на микробную клетку сульфаниламида как конкурентного антагониста п-аминобензойной кислоты, необходимого компонента нормального фолиевого обмена. В дальнейшем было установлено, что сульфаниламидные препараты ингибируют дигидрофолатсинтетазу. Выяснены определенные закономерности связи

Строения и биологической активности в ряду сульфаниламидов: показана необходимость наличия в их структуре сульфамидной группы, связанной через атом серы с бензольным кольцом, в п-положении которого находится свободная NН-группа. Последняя может быть замещена только такими остатками (ациламино-, азо- и др.), которые в организме способны превращаться в NН2-группу. Другие варианты замещения первичной ароматической аминогруппы, ее перемещение в иные положения бензольного ядра, а также введение в это ядро любых дополнительных заместителей приводят к потере антибактериальных свойств. Заместители у азота сульфамидного остатка, не подавляя химиотерапевтической активности, влияют на спектр, продолжительность и силу антимикробного действия. [2] Это влияние подробно рассмотрено в ряде обзоров , в которых, в частности, подчеркивается наибольшая эффективность сульфаниламидодиазинов и пролонгирование их действия при введении в диазиновую часть молекулы метокси-групп .

Наряду с сульфаниламидами общего действия были созданы препараты, эффект которых локализуется в определенных органах и системах. Найдены вещества с уменьшенной абсорбируемостью из желудочно-кишечного тракта для лечения инфекционных заболеваний пищеварительных органов, препараты, хорошо растворимые в моче с малой ренальной токсичностью для борьбы с инфекциями мочевых путей и др.

Появление к середине 40-х годов большого числа суль-фаниламидоустойчивых штаммов микроорганизмов, широкое внедрение в медицинскую практику высокоэффективных антибиотиков вызвало определенное снижение интереса к сульфаниламидам, «вытеснение» их антибиотиками. Этот период продолжался до середины 50-х годов, когда недостатки лечения антибиотиками (побочные реакции, необходимость частых введений препаратов парентерально, появление антибиотикоустойчивых штаммов) привели к «ренессансу» сульфаниламидотерапии.

Особенно возрос интерес к сульфаниламидам в связи с созданием первого пролонгированного препарата этого класса - сульфапиридазина (кинекса). За короткий срок (с 1956 по 1965 г.) были внедрены в медицинскую практику 12 сульфаниламидов с полупериодом выведения из организма до 60-120 ч, что создало возможность принимать эти препараты от 1 раза в сутки до 1 раза в неделю[4].

Большое внимание уделяется комбинированному применению сульфаниламидов с различной длительностью действия, комбинации сульфаниламидов с антибиотиками, использованию серебряных солей сульфаниламидов.

Важную роль в развитии современной сульфаниламидотерапии сыграло открытие синергизма сульфаниламидных препаратов и производных диаминопиримидина, в частности триметоприма. При этом за счет ингибирования ферментов двух последовательных стадий фолиевого обмена микроорганизмов - дигидрофолатсинтетазы, сульфаниламидами и дигидрофолатредуктазы - диамино-пиримидинами имеет место не только усиление антимикробного действия, но и переход от бактериостатического эффекта к бактерицидному:

В Советские времена исследования в области антибактериальных сульфаниламидных препаратов начались в 1935 г. Уже через несколько месяцев после первых публикаций о пронтозиле во ВНИХФИ был разработан метод синтеза этого препарата, получившего в СССР название красный стрептоцид, и с 1936 г. было налажено его промышленное производство. Одновременно началось изучение зависимости между строением и биологической активностью в ряду сульфамидных производных. В результате были созданы оригинальные препараты сульфантрол, сульцимид и дисульформин:

Сульфантрол, показавший хорошие результаты при лечении нутталиоза в ветеринарной практике, и дисульформин , применяющийся при острой и хронической дизентерии, производятся химико-фармацевтической промышленностью СССР и в настоящее время.

Большая работа была проведена по созданию в нашей стране производства наиболее эффективных известных сульфаниламидных препаратов, выбору исходного сырья для их промышленного получения, совершенствованию путей синтеза и технологии.

В качестве сырья для выпуска сульфаниламидов в промышленности были изучены, кроме ацетанилида, применяемого за рубежом, также форманилид, дифенил-мочевина, хлорбензол, нитробензол, фе-нилуретилан. В связи с доступностью и дешевизной фенилуретилана, значительно большей устойчивостью фенилуретилансульфохлорида по сравнению с другими арил-сульфонилхлоридами к сушке, хранению и транспортировке многотоннажное производство сульфаниламидных препаратов в СССР основывается на фенилуретилане. При конденсации фенилуретилансульфохлорида с аминогете-роциклами наряду с проведением процесса в пиридине был разработан метод взаимодействия в водной среде. Работы по совершенствованию сульфаниламидных производств, химиотерапевтическим и клиническим исследованиям в этой области обобщены в ряде обзоров.

1.2 Реакции Дильса-Альдера

Присоединение олефиновых систем к диенам является очень ценным методом построения шестичленных карбоциклических соединений. Это превращение известно как реакция Дильса-Альдера [5]. Открыта эта реакция была еще в 1928 г. [4]. В 1950 г. Отто Дильс и Курт Альдер были удостоены Нобелевской премии по химии за это открытие. С тех пор диеновый синтез нашел огромное применение в препаративной органической химии [5,6]. Реакция диенового синтеза применяется для получения разнообразных промежуточных продуктов органического синтеза, для анализа и разделения непредельных соединений. В ряде случаев для получения и очистки органических веществ используется обратимость реакции диеновой конденсации [7].

Интерес представляет не только сама реакция, но и механизм, которому посвящено большое число специальных исследований [8].

Изучение механизма важно для предсказания строения образующихся при реакции продуктов. Отличительной особенностью реакции Дильса-Альдера является её избирательность, что имеет очень широкое и общее значение для всей органической химии.

Первая попытка объяснения механизма реакции Дильса-Альдера была сделана в 1935 году Вассерманом [9]. Он предположил согласованный механизм с длиной образующихся С-С связей в переходном состоянии 2,0 Е. Вскоре после этого Литтман [10] предположил наличие дирадикального механизма в реакциях диенового синтеза.

Асинхронный согласованный механизм был предложен Вудвордом и Катцем [8] на основе их исследований продуктов перегруппировки Коупа и реакций циклоприсоединения (рис. 1.1). Как видно из схемы, оба вещества, которые образуются в результате перегруппировки, могут быть получены реакцией Дильса-Альдера из одних и тех же исходных реагентов. На основе изучения этих реакций, Вудворд и Катц сделали вывод, что циклоприсоединение проходит в две стадии, каждая из которых является отдельным, но пересекающимся процессом.

Рис. 1.1. Взаимодействие по реакции Дильса-Альдера и перегруппировка Коупа

Реакция Дильса-Альдера стала одной из первых, к которой были применены методы новой в то время молекулярной механики. Еще в 1938 г. Эване и Вархурст сообщили о своих вычислениях энергии активации циклоприсоединения по Дильсу-Альдеру [11]. В качестве модельных соединений ими были выбраны бутадиен-1,3 и этилен. На основе проведенных теоретических изысканий была вычислена энергия активации равная 36 ккал/моль. Согласно Эвансу, электронная структура переходного состояния схожа со структурой бензола. Это была первая попытка количественного описания переходного состояния реакции Дильса - Альдера.

В период с 1965 по 1969 гг. Вудворд и Гофман разрабатывали концепцию перициклических реакций. Они открыли принцип соответствия орбитальной симметрии, согласно которому разрешенные по симметрии реакции должны быть согласованными, в то время как несогласованные таковыми быть не могут [12]. Принцип Вудворда-Гофмана и гласит: согласованные реакции, в которых заполненные молекулярные орбитали исходных реагентов и продуктов полностью соответствуют друг другу по свойствам симметрии (коррелируют между собой), протекают легче, чем реакции, в которых указанное соответствие нарушается.

Важность симметрии орбиталей была также отмечена в работах К. Фукуи. [13,14] Он сделал фундаментальное обобщение, что большинство химических реакций должно происходить при условии и в направлении максимального перекрывания ВЗМО и НСМО реагирующих частиц.

Подход к селективности реакций циклоприсоединения заключался в развитии идей Эванса о протекании этих процессов через ароматические электронные структуры. Так, Дьюаром было выведено «правило Эванса»: перициклические реакции в термических условиях идут через ароматическое переходное состояние [15]. В работах Цимермана разрешенность реакций зависит от топологической природы переходного состояния: если число электронов в системе Хюккеля равно (4n+2), тогда реакция разрешена [16].

Более поздние квантово - химические расчеты ab initio на модели реакции бутадиена и этилена с полной оптимизацией геометрии путем использования градиентов энергии системы показали, что реакция все же идет по согласованному синхронному механизму [17]. Впоследствии результаты этой работы были подтверждены [18]. Более того, расчеты проведенные Дьюаром и сотр. по новому полуэмпирическому методу также предсказали согласованный и симметричный путь реакции [19]. Таким образом, экспериментальные и теоретические доказательства сошлись к 1986 г. на симметричном согласованном механизме для реакции Дильса-Альдера.

Реакции Дильса-Альдера можно проводить в присутствии катализаторов. Таковыми являются кислоты Льюиса. Наилучшими катализатором по сумме выхода продукта и селективности реакции являются кислоты средней силы, такие как ZnCl₂. Слабые кислоты (CuCl₂) в недостаточной мере катализируют затрудненные реакции, а также дают невысокий показатель селективности. Сильные же кислоты (AlCl₃), давая самую высокую региоселективность, в то же время заметно снижают выход, катализируя побочные реакции полимеризации по двойным связям. Тем не менее, сильные кислоты могут применяться с малоактивными реагентами.