Курсовая работа (т): Генетика и биохимия алкоголизма

Генетика и биохимия алкоголизма

Генетика и биохимия алкоголизма

Содержание

Введение

. Генетика алкоголизма

.1 Наблюдения и исследования

.2 Гены, влияющие на предрасположенность к алкоголизму

.2.1 Гены, отвечающие за метаболизм алкоголя

.2.2 Гены, контролирующие нейропсихические функции

. Биохимия алкоголизма

.1 Действие алкоголя на мозг

.1.1 Молекулярный механизм действия алкоголя на клетки мозга

.1.2 Нейрофизиология формирования алкоголизма

.2 Метаболизм алкоголя в печени

Заключение

Список литературы

Введение

Алкоголизм определяется как зависимость от алкоголя, которая приводит к потере трудоспособности. Превратится или не превратится пьющий человек в алкоголика, во многом зависит от окружающей среды. Если в обществе отсутствуют напитки, содержащие алкоголь, никто не сможет стать алкоголиком. Люди, которые становятся алкоголиками, часто страдают личностными расстройствами, не имеющими ни психологических, ни социальных объяснений. В склонности к алкоголизму существуют индивидуальные различия, которые могут быть детерминированы генетически.

Действие алкоголя на человека исследуется очень давно, но до сих пор не изучено до конца, несмотря на огромное количество работ в этой области. Ранее было распространено мнение, что алкоголь действует «на все понемногу», что нет центральной «кнопки», запускающей симптомы опьянения. В последнее время данная гипотеза находит все меньше и меньше подтверждений.

Развитие алкогольной болезни - это результат взаимодействия многих социальных, психологических и физиологических факторов. И наименее изучена именно биохимическая, физиологическая сторона алкоголизма. По сей день остается открытым вопрос о том, где проходит граница между бытовым пьянством и болезненным злоупотреблением спиртными напитками - хроническим алкоголизмом, который поддается лечению с большим трудом, да и то не всегда. Еще предстоит разработать точные биохимические критерии, которые позволят определить, переступил ли уже человек эту тонкую, едва различимую черту. Однако в последние годы уже накоплены некоторые данные о генетике и биохимии тех внутренних механизмов, которые приводят к развитию алкоголизма.

1. Генетика алкоголизма

1.1 Наблюдения и исследования

Еще в античности было замечено, что алкоголизм передается от одного поколения к другому. В настоящее время многочисленными исследованиями доказана важность генетических факторов в механизмах предрасположенности к алкоголизму. Очевидно, что алкоголизм является генетически гетерогенным заболеванием, т.е. подвержен влиянию многих генов, которые взаимодействуют друг с другом и с факторами окружающей среды. Важность генетических факторов в формировании алкоголизма подтверждается семейными, близнецовыми и адаптивными исследованиями.

Так, например, установлено, что близнецы, имеющие одинаковый набор генов (однояйцевые близнецы) с большой вероятностью будут иметь алкогольные проблемы, чем двуяйцевые близнецы. Дети алкоголиков, адаптированные в нормальных семьях в четыре раза больше подвержены риску столкнуться с алкогольными проблемами по сравнению с детьми нормальных родителей. Недавние исследования также показали, что родственники алкоголиков первой линии родства в 3-4 раза имеют более высокий риск стать алкоголиками, чем родственники не алкоголиков.

Согласно другим данным 20-25% сыновей и братьев, а также 5% дочерей и сестер алкоголиков становятся алкоголиками. Анализ конкордантности по алкоголизму среди близнецов предполагает, что около 2/3 риска стать алкоголиком генетически обусловлено как у мужчин, так и у женщин. Эти наблюдения поднимают вопрос относительно роли генетических факторов и факторов окружения в развитии алкоголизма, т.е., речь идет о дилемме «природа-воспитание». Высокий риск алкогольных проблем у родственников алкоголиков вследствие общего окружения либо общих генов. Большинство исследователей полагает, что генетические и средовые факторы комбинируясь, определяют риск алкоголизма. В одном и том же окружении индивидуум с семьи алкоголиков может не стать алкоголиком, а у индивидуума с нормальной семьи могут появиться алкогольные проблемы. Поэтому важным является понимание того, как происходит взаимодействие между генами и окружением. Предполагается, что около половины вероятности стать алкоголиком обусловлено факторами окружающей среды, в то время как другая половина обусловлена генетическими факторами. При этом экспрессия генов может быть запущена внешними факторами.

Один из успешных методов поиска генов, ответственных за развитие алкоголизма, основывался на анализе эндофенотипа, т.е. совокупности внешне не проявляющихся, но поддающихся количественной оценке физических признаков. Предполагалось, что эндофенотип способствует выявлению биологической подоплеки заболевания в большей степени, чем поведенческие признаки, поскольку он находится ближе к детерминирующим его генам. Такой подход был предложен в 1970-х гг. психиатрами, занимающимися исследованием шизофрении, но его ценность проявилась во всей полноте при изучении биологических процессов и анализе генетических данных.

Генетические особенности человека лишь на 50% предопределяют вероятную склонность к алкоголизму

Алкоголизм - непростое в генетическом плане заболевание. Для того чтобы добраться до его истоков, нужно не только выявить все причастные к нему гены, но и исследовать взаимодействие между ними, а также влияние внешних факторов. Организм человека - тоже очень сложная система. Тяга к алкоголю проявляется у всех по-разному, особенно на начальных этапах. Правда, на поздних стадиях все клинические симптомы сходны. В психиатрии используется стандартный критерий для диагностирования алкогольной зависимости - необходимо наличие по крайней мере трех из перечисленных симптомов: толерантность к большим дозам, абстинентный алкогольный синдром, утрата контроля над дозой потребляемого алкоголя, в анамнезе - неоднократные безуспешные попытки бросить пить, длительные периоды восстановления после приема алкоголя, полное или частичное прекращение профессиональной деятельности, продолжающееся употребление спиртного несмотря на неблагоприятные соматические и психологические последствия.

Один из успешных методов поиска генов, ответственных за развитие алкоголизма, основывался на анализе эндофенотипа, т.е. совокупности внешне не проявляющихся, но поддающихся количественной оценке физических признаков. Предполагалось, что эндофенотип способствует выявлению биологической подоплеки заболевания в большей степени, чем поведенческие признаки, поскольку он находится ближе к детерминирующим его генам. Такой подход был предложен в 1970-х гг. психиатрами, занимающимися исследованием шизофрении, но его ценность проявилась во всей полноте при изучении биологических процессов и анализе генетических данных.

Проведенные обследования показали, что алкоголизм в значительной степени является наследственным заболеванием: более 50% суммарного риска приходится на долю генетических факторов. Обследование родственников представляет собой лучший способ отслеживания специфических признаков и выявления их связи с генами (алгоритм проведения обследования см. на рис. 1).

В поисках признаков склонности к алкоголизму исследователями уже опрошено 1,2 тыс. человек (а вместе с родными их 11 тыс.). Среди них 262 семьи отнесены к категории крайне неблагополучных, т.е. помимо самого обследуемого два или более ближайших его родственника (скажем, родители, братья и сестры) тоже страдают этим недугом. Получены картины биофизиологической активности мозга как здоровых, так и больных членов семей. Те из них, у кого обнаружены отклонения от нормы, направлены на дальнейшее обследование для выявления других признаков, связанных с повышенным риском развития алкоголизма и, возможно, имеющих генетическую подоплеку. Среди них появление толерантности (увеличение количества спиртного, вызывающего опьянение); наблюдавшиеся ранее случаи депрессии; высокий максимум количества алкоголя, выпитого в один из дней за все время злоупотребления спиртным.

Проанализирована также ДНК испытуемых, что позволило на молекулярном уровне установить индивидуальные особенности, которые могут служить маркерами потенциально значимых для данного исследования областей хромосом. Маркеры, чаще других встречающиеся у членов семей с характерным для больных алкоголизмом фенотипом, указывают на те участки хромосом, которые определяют данные признаки. Таким образом, были идентифицированы особые участки хромосом 1, 2, 4 и 7, в которых по данным хромосомного картирования располагаются такие специфические гены, как АDН4 и GABRA2 (хромосома 4), а также СНRМ2 (хромосома 7).

Было установлено, что существует два типа алкоголизма:- тип развивается под влиянием как средового, так и генетического фактора (средовой фактор реализует генетически детерминированную предрасположенность).- тип не зависит от средовых влияний и полностью формируется путем генетической передачи.

Есть и другие различия между I и II типами: I тип начинается в молодом, часто даже в подростковом, возрасте, наблюдается только у мужчин, протекает тяжело, сопровождается криминальными наклонностями, которые проявляются не только у больных, но и у их отцов (агрессия в состоянии опьянения). Впрочем, как выяснилось позднее, у больных алкоголизмом II типа асоциальные наклонности могут отсутствовать, хотя все другие признаки II типа обнаруживаются даже в большей степени. На этом основании было предложено также выделять алкоголизм III типа, более «чистый» в генетическом отношении, поскольку он свободен от влияния особого гена, контролирующего наследование криминальности.

Таким образом, для людей, генетически предрасположенных к алкоголизму, важно правильно оценить риск появления у себя этой предрасположенности.

Рис. 1. Алгоритм генетического обследования родственников для выявления генов, ответственных за предрасположенность к алкоголизму

1.2 Гены, влияющие на предрасположенность к алкоголизму

В последнее десятилетие возрастает количество исследований, посвященных генетике алкоголизма. По мнению И.П. Анохиной, существуют биологические показатели (маркеры), отражающие индивидуальную предрасположенность к алкоголизму. К ним относятся гуанилатциклазная активность в лимфоцитах и тромбоцитах, активность фермента дофамин-β-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. У больных с высоким биологическим риском развития алкоголизма отмечается очень низкая активность этого фермента.

Многие ученые сходятся во мнении, что гены, влияющие на предрасположенность к алкоголизму, можно разделить на 2 основные группы. Во-первых, это гены, контролирующие метаболизм алкоголя в организме. А во-вторых, гены, контролирующие нейропсихические функции.

1.2.1 Гены, отвечающие за метаболизм алкоголя

Рассмотрим первую группу генов. Этанол окисляется в два этапа, и на этих двух этапах работают два ключевых фермента. Сначала под действием  фермента алкогольдегидрогеназы этанол превращается в ацетальдегид, а тот под действием фермента ацетальдегиддегидрогеназы превращается в ацетат (то есть в конечном итоге, спирт превращается в уксус, но с образованием промежуточного токсичного вещества - ацетальдегида). Скорость работы этих ферментов генетически детерминирована и на нее влияют разные варианты того и другого генов.

В 70-х годах у населения юго-восточной Азии - китайцев, корейцев и японцев, обнаружили так называемый «флаш-синдром» (от английского flush - прилив крови; румянец) - после небольшого количества выпитого алкоголя им становилось плохо: учащалось сердцебиение, поднималось давление, и больше пить они не могли. Оказалось, что у них неактивна митохондриальная ацетальдегиддегидрогеназа, а алкогольдегидрогеназа, наоборот, очень активна. В результате у них этанол быстро превращается в ацетальдегид, а тот, в свою очередь, расщепляется очень медленно. А именно ацетальдегид вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека после принятого алкоголя.

У большинства европейцев всё происходит наоборот: первый этап окисления идет медленно, а второй - быстро. «Европейский» и «азиатский» варианты генов ферментов отличаются всего по одному нуклеотиду. Если у человека оба полученных от мамы и папы гена ацетальдегиддегидрогеназы представлены «азиатской» версий, он просто не может выпить такое количество алкоголя, чтобы приобрести зависимость. То есть такое сочетание является протективным (защитным) генотипом в отношении алкоголизма.

«Азиатский» вариант гена алкогольдегидрогеназы (также как «азиатский» вариант генаацетальдегиддегидрогеназы) обладает протективным эффектом в отношении алкоголизма, но более слабо выраженным. В Юго-Восточной Азии его имеют более 70% населения, на Ближнем Востоке - около половины, в Европе - до 5-8%. Интересно, что у чукчей частота встречаемости его такая же, как у европейцев. Вопреки распространенному мнению, они не отличаются от, например, русских, по этим ферментам.

В Африке с алкоголизмом связаны варианты другого участка гена алкогольдегидрогеназы. В этом участке также найдена точечная мутация - замена одного нуклеотида. Исследовали матерей-афроамериканок, непьющих и пьющих, и оценивали состояние их детей в возрасте одного года. Оказалось, что у непьющих матерей генотип не оказывал влияния на уровень развития ребенка. А у пьющих носители мутантного гена оказались защищенными от действия алкоголя - их дети по развитию не отставали от детей непьющих матерей. В то же время дети пьющих матерей с обычным геном были менее развиты интеллектуально и физически.

.2.2 Гены, контролирующие нейропсихические функции

Теперь рассмотрим влияние второй группы генов. В формирование алкогольной зависимости вовлечены многие гены, контролирующие передачу нервного импульса с одного нейрона на другой через межклеточный контакт - синапс. Это гены синтеза и деградации таких нейромедиаторов как дофамин, серотонин, γ-аминомасляная кислота, гены их рецепторов и переносчиков. Генов много, все они вносят свой вклад, хотя роль каждого отдельного гена при этом не так уж велика.

Например, было показано, что определенный вариант (аллель TaqA₁) гена рецептора дофамина DRD2 чаще встречается у алкоголиков. При этом варианте гена уменьшается плотность рецепторов.

Еще есть ген ингибрующий моноаминооксидазу (МАО) - это фермент, который разрушает дофамин, непрореагировавший в синоптической щели. Мутация в гене - замена одного нуклеотида на другой, приводит к низкой активности МАО, что делает поведение более неустойчивым, проявляясь порой как асоциальное поведение. Но в полной мере все эти черты проявляются в неблагополучных семьях. Там же, где с воспитанием все в порядке, влияние гена корректируется, и носители мутантного гена (с низкой активностью МАО) проявляют асоциальное поведение не чаще, чем носители гена с нормальной активностью.

У потомства алкоголиков моноаминооксидаза обнаруживается не только в митохондриях, но и в плазме клетки. Очень большая активность данного фермента может проявляться в частоте алкоголизма, расстройств личности, аффективных расстройств, особенно депрессий, у потомства отцов алкоголиков. У взрослых сыновей, родившихся от отцов-алкоголиков, риск заболевания алкоголизмом достигает 67%.

Похожая ситуация с геном транспортера другого нейромедиатора - серотонина. Ген переносчика серотонина -SLC6A4. Один из вариантов этого гена, при котором образуется недостаточное количество белка-транспортера, связан со склонностью к депрессии и, соответственно, к алкоголизму. Но он проявляет себя при неблагоприятных условиях воспитания, а там, где ребенок воспитывают в любви и понимании, «плохой ген» не дает о себе знать.

В предрасположенность к алкоголизму вовлечены и гены, отвечающие за контакты между клетками, за формирование ионных каналов и многие другие. И с последними достижениями генетики и медицины находят все новые и новые гены. Например, при изучении электрической активности мозга оказалось, что у людей с нерегулярным α-ритмом после приема алкоголя он становился более выраженным. Это сопровождалось релаксацией, которая у таких людей без алкоголя не наступала. Найдены и гены, отвечающие за этот эффект - ген рецептора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).