В 1939 г. G. Domagk (Германия) получил Нобелевскую премию за открытие антибактериального эффекта пронтозила (красный стрептоцид).
Сульфаниламиды сходны по строению с пара-аминобензой-ной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). Присоединение пте-ридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходят под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином, ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез фолиевой и дигидрофолиевой кислот (рис.66).
Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Эффективны в отношении стрептококков, пневмококков, гемофиль-ной палочки, хламидий, нокардий.
В меньшей степени к сульфаниламидам чувствительны гонококки, менингококки, кишечная палочка, бруцеллы, холерный вибрион. Устойчивы многие штаммы шигелл, стафилококков.
Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на токсоплазмы и плазмодии малярии.
Применяют сульфаниламиды при токсоплазмозе, нокардиозе, конъюнктивитах, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами; реже при острых инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, кишечника.
Сульфадиазин (сульфазин), сульфаэтидол (этазол), сульфадимвдин (сульфадимезин) назначают внутрь 4—6 раз в сутки, сульфадиметоксин — 1 раз в сутки, сульфален — 1 раз в неделю.
Сульфацетамид-натрий (сульфацил-натрий) применяют в растворе в виде глазных капель при конъюнктивитах, блефаритах 4—6 раз в день.
Сульфакарбамид (уросульфан) в значительной части выделяется в неизмененном виде почками. Назначают внутрь при острых инфекциях мочевыводящих путей 3—4 раза в день.
Фталилсульфатиазол (фталазол) и сульфагуанидин (сульгин) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Назначают внутрь при кишечных инфекциях 4—6 раз в сутки.
Сульфадиазина серебряная соль используется в виде мази (суль-фаргин) для лечения инфицированных ожогов, ран.
Побочные эффекты сульфаниламидов: тошнота, рвота, диарея, кристаллурия, нарушения системы крови, функций печени, периферические невриты, реакции гиперчувствительности (гипертермия, крапивница, боли в суставах, синдром Стивенса—Джонсона).
Триметоприм и пириметамин (хлоридин) нарушают обмен фо-лиевой кислоты, ингибируя дигидрофолатредуктазу микроорганизмов, сродство которой к этим соединениям значительно выше по сравнению с дигидрофолатредуктазой человека. Нарушается превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (см. рис. 66; с 323).
По спектру действия эти соединения сходны с сульфаниламидами. Триметоприм в большей степени действует на бактерии, а пириметамин — на простейшие (плазмодии малярии, токсоплазмы).
Триметоприм действует бактериостатически. Длительность действия 12 ч. Иногда применяется при острых инфекциях мочевыводящих путей. Может вызывать тошноту, рвоту, макроцитарную анемию.
Значительно чаще триметоприм комбинируют с сульфаниламидами. Такие комбинации оказывают бактерицидное действие и имеют более широкий противобактериальный спектр.
Ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, суметролим) — таблетки, которые содержат сульфаметоксазол и триметоприм. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола на обмен фолиевой кислоты. В результате действие ко-тримоксазола становится бактерицидным, увеличивается спектр противомикробного действия.
Ко-тримоксазол высоко эффективен в отношении Nocardia asteroides (нокардиоз), Pneumocystis carinii (пневмония), Haemophilus influenzae (отит, синусит, пневмония), Yersinia enterocolitica (иер-синиоз), Moraxella catarrhalis (отит, синусит, пневмония).
В качестве препарата резерва может быть применен при инфекциях, вызванных шигеллами, сальмонеллами, хламидиями, бруцеллами, холерным вибрионом, кишечной палочкой, легионеллами, клебсиеллами, пневмококками, стафилококками, гонококками, менингококками.
Не действует на синегнойную палочку, бактероиды, клостри-дии, бледную трепонему, микоплазмы, микобактерии туберкулеза, риккетсии.
Ко-тримоксазол назначают внутрь 1—2 раза в сутки. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Возможна внутривенная инфузия ко-тримоксазола. Высокие концентрации препарата создаются в спинномозговой жидкости, легких, почках, предстательной железе, желчи, костной ткани. Выделяется в основном почками.
Ко-тримоксазол — препарат выбора при нокардиозе, пневмоци-стной пневмонии.
Кроме того, ко-тримоксазол применяют при инфекциях дыхательных путей, отитах, синуситах, пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите, инфекциях желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, скарлатине, остеомиелите (в составе комбинированной терапии), токсоплазмозе.
Побочные эффекты ко-тримоксазола: кожно-аллергические реакции (сыпь, крапивница, синдром Стивенса—Джонсона), анафилактические реакции, глоссит, стоматит, тошнота, рвота, нарушения функции печени, нарушения системы крови (нейтропения, анемия, тромбоцитопения), нарушения ЦНС (бессонница, атаксия, нервозность, апатия), периферические невриты, артралгия, миал-гия, кристаллурия.
Сходными с ко-тримоксазолом свойствами обладают лидаприм (сульфаметрол + триметоприм), кельфиприм (сульфаметопиразин + триметоприм).
Гистамин - биогенное вещество, которое принимает участие в развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию НС1.
Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их проницаемость, снижает артериальное давление, повышает тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистамино-вых Н1-рецепторов.
Лекарственные средства, блокирующие Н1-рецепторы, применяют при аллергических реакциях — крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном рините и др. Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС, оказывают седативное действие.
Дифенгидрамин (димедрол) блокирует центральные и периферические Н1-рецепторы; эффективно ослабляет аллергические реакции. Действует 4—6 ч. В качестве противоаллергического средства дифенгидрамин назначают чаще всего внутрь 1—3 раза в день. Возможно внутримышечное или внутривенное капельное введение препарата. Под кожу дифенгидрамин не вводят в связи с раздражающим действием.
В связи с блокадой центральных Н1-рецепторов дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие, снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного средства, а также для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезни).
Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.
При аллергических реакциях применяют клемастин (тавегил), который отличается от дифенгидрамина более продолжительным действием (около 12 ч).
Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиази-на (с. 140). Высокоэффективное противоаллергическое средство. Оказывает также седативное, противорвотное действие; потенцирует действие средств для наркоза, снотворных и анальгетичес-ких веществ. Как и другие фенотиазины, обладает М-холино-блокирующими и а-адреноблокирующими свойствами. Действует 4-5 ч.
Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том числе при контактном дерматите, нейродермите), при нарушениях вестибулярного аппарата, при подготовке к хирургическим операциям.
Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день, а также вводят внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная гипотензия, констатация; при внутримышечном введении возможны инфильтраты.
Хлоропирамин (супрастин) помимо противоаллергических свойств, обладает М-холиноблокирующими, спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия 4—6 ч.
В связи с тем, что седативное и снотворное действие указанных препаратов не всегда желательно, были синтезированы антигистаминные средства II поколения — астемизол, терфенадин, а затем — III поколения — азеластин, лоратадин (кларитин). В отличие от антигистаминных средств I поколения эти препараты практически не угнетают ЦНС и отличаются более продолжительным противоаллергическим действием. Так, астемизол и лоратадин назначают 1 раз в сутки.
Аналептиками (analeptica — оживляющие средства) называют лекарственные вещества, которые стимулируют жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвигатель-ный. В больших дозах аналептики могут стимулировать другие отделы ЦНС и вызывать судороги.
В качестве аналептиков применяют бемегрид, никетамид, камфору, кофеин.
Бемегрид (агипнон) — высокоактивный аналептик синтетического происхождения. Оказывает стимулирующее влияние на дыхание и кровообращение, проявляя антагонизм к снотворным средствам (особенно к барбитуратам) и средствам для наркоза.
Препарат вводят внутривенно при легких отравлениях барбитуратами (при тяжелых отравлениях барбитуратами бемегрид мало эффективен), а также для ускорения выхода из наркоза в послеоперационном периоде. При передозировке бемегрид вызывает судороги.
Никетамид (кордиамин) — 25% раствор диэтиламида никотиновой кислоты. Стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры путем прямого и рефлекторного (с каротидных клубочков) действия. На сердечно-сосудистую систему прямого действия не оказывает. Препарат назначают внутрь и парентерально при ослаблении дыхания, снижении тонуса кровеносных сосудов.
Камфора — соединение, получаемое из камфорного дерева (правовращающий изомер) или из пихтового масла (левовращающий изомер). Оба изомера сходны по свойствам и применяются в медицинской практике. Камфора оказывает резорбтивное и местнораз-дражающее действие.
Масляный раствор камфоры вводят под кожу. По характеру ре-зорбтивного действия камфора является типичным аналептиком: стимулирует дыхательный и сосуд одвигательный центры.
Камфора стимулирует деятельность сердца, повышая чувствительность миокарда к стимулирующему влиянию симпатической иннервации и действию адреналина.
При резорбтивном действии камфоры проявляются ее отхаркивающие свойства: выделяясь частично бронхиальными железами, камфора стимулирует их секрецию.
Применяют камфору при снижении артериального давления, угнетении дыхания, для стимуляции сердечной деятельности. При подкожном введении камфоры в местах инъекций могут возникать болезненные инфильтраты.
При местном применении камфоры в виде мазей, масляных и спиртовых растворов используют ее раздражающие свойства. В связи с этими свойствами камфора может оказывать отвлекающее действие при суставных, мышечных, невралгических болях. Растворы камфоры используют для обработки кожи с целью предупреждения пролежней.
Кофеин — алкалоид; содержится в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола. По химической структуре является триметил-ксантином. Кофеин отличается от других аналептиков тем, что обладает не только аналептическими, но и психостимулирующими свойствами.
Психостимулирующие свойства кофеина проявляются в том, что кофеин повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает чувство усталости и потребность в сне. Действие кофеина зависит от типа нервной деятельности; у некоторых людей кофеин в больших дозах усиливает процессы торможения.
В качестве аналептика кофеин вводят парентерально. Аналепти-ческое действие кофеина проявляется стимуляцией дыхательного и сосудодвигательного центров. Возбуждая дыхательный центр, кофеин увеличивает частоту и объем дыхания. Стимулируя сосудо-двигательный центр, кофеин усиливает стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды.
Кофеин оказывает на сердце и сосуды также прямое действие -увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и расширяет кровеносные сосуды.
Механизм стимулирующего действия кофеина на сердце связывают с его способностью 1) ингибировать фосфодиэстеразу карди-омиоцитов, 2) стимулировать рианодиновые рецепторы .
Ингибируя фосфодиэстеразу кардиомиоцитов, кофеин препятствует инактивации цАМФ; цАМФ активирует протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию (активации) Са2+-каналов клеточной мембраны; увеличивается вход Са2+ в кардиомиоциты.
Кардиотоническое действие кофеина объясняют также активацией Са2+-каналов (рианодиновых рецепторов) мембраны сарко-плазматического ретикулума кардиомиоцитов. При этом увеличивается выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и повышается уровень цитоплазматического Са2+.
Ионы Са2+ связывают тропонин С и таким образом препятствуют тормозному влиянию тропонин-тропомиозинового комплекса на взаимодействие актина и миозина.
Сосудорасширяющее действие кофеина связывают с ингибированием фосфодиэстераз и повышением уровней цАМФ и цГМФ в гладких мышечных сосудов. При этом активируются цАМФ- и цГМФ-зависимые протеинкиназы, что приводит к снижению уровня Са2+ и активности кииназы легких цепей миозина в цитоплазме гладких
мышц.
Влияние кофеина на артериальное давление зависит от уровня артериальногого давления. При значительном снижении артериального давления (шок, коллапс) преобладает центральное действие кофеина - артериальное давление повышается. Нормальное артериальное давление кофеин не изменяет (центральное действие кофеина уравновешивается прямым сосудорасширяющим действием).
Блокируя рецепторы аденозина, который обладает бронхоконстрикторными свойствами, а также в связи с ингибированием фосфодиэстеразы кофеин расслабляет гладкие мышцы бронхов и может препятствовать бронхоспазму. Более выраженными бронхорасширяющими свойстявами обладает теофиллин (диметилксантин) - действующее начально аминофиллйна .
Систематическое употребление кофеина, а также больших количеств чая, кофе может привести к нервно-психическим расстройствам; возможсио развитие зависимости к кофеину.
Кофеин обладает слабыми мочегонными свойствами.
Применяют кофеин при состояниях, сопровождающихся угнетением дыхания, кровообращения. В комбинации с ненаркотическими анальгетиками другими средствами (например, в составе таблеток «Кофетамин»,«иетамин», «Пирамеин», «Пенталгин» и др.) кофеин применяют при мигрени и головных болях другого происхождения.
Кофеин малотоксичен, однако, в больших дозах может вызывать возбуждение, бессонницу, тошноту. Кофеин не следует назначать лицам, страдающим бессонницей, повышенной психической возбудимостьно
Кофеин противопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе, забож-пиеваниях сердца, глаукоме.