Рисунок 12. Количество реваскуляризаций в основных сосудистых бассейнах на 1 пациента в год по результатам проспективного наблюдения.
Сходные результаты были получены в исследовании The Swiss Heart Study (Schnyder G. et al), в которое включались пациенты, подвергнутые ЧКВ. Через год лечения витаминами В6, В12 и ФК частота комбинированной конечной точки ССС/нефатальный ИМ /потребность в повторной реваскуляризации была ниже в группе гомоцистеинснижающей терапии (15,4%) в сравнении с группой плацебо (22,8%) (ОР 0,68; 95% ДИ 0,48-0,96, р=0,03) преимущественно за счет частоты реваскуляризации целевого сегмента КА (9,9% vs 16,0%; ОР 0,62, 95% ДИ 0,40-0,97, р=0,03). Суммарная потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах также была достоверно ниже в группе лечения витаминами (14,0% vs 19,9%; ОР 0,69, 95% ДИ 0,51-0,98, р=0,04).
Оценка эффективности гомоцистеинснижающей терапии в отношении прогноза в отдельных подгруппах пациентов.
Для решения этой задачи все параметры были повторно тестированы на значимость в отношении прогноза с учетом рандомизации в группу лечения или контроля. По данным однофакторного анализа, существенных различий с тестированием общей когорты выявлено не было, за одним исключением: частота неблагоприятных исходов среди пациентов, составлявших первый квинтиль распределения по уровню кобаламина в группе контроля была достоверно выше, чем в группе лечения витаминами (Рисунок 13). При этом среднее значение уровня кобаламина в первых квинтилях обеих групп достоверно не различалось (189,7 ± 14,5 пг/мл против 195,1 ± 7,5 пг/мл, р=0,7).
Признак «лечение витаминами пациентов, составляющих первый квинтиль распределения кобаламина» был включен в многофакторную модель пропорционального риска Кокса, описанную выше. Было показано, что прием витаминов больными с низким кобаламином (менее 260 пг/мл) приводит к значительному снижению риска неблагоприятных исходов (комбинированной конечной точки ССС/нефатальный ИМ/нефатальный ИИ/НС/ТИА/ реваскуляризация в основных сосудистых бассейнах) у этой категории пациентов (ОР 0,09, [95% ДИ 0,01-0,9], р=0,04). Остальные параметры многофакторной модели сохраняют свою значимость.
Рисунок 13. Частота неблагоприятных исходов в первых квинтилях распределения кобаламина группы лечения витаминами и группы контроля.
Таким образом, единственной категорией пациентов, у которых терапия витаминами приводила к достоверному улучшению прогноза (при учете первого из произошедших за период наблюдения неблагоприятного события), были больные со сниженным уровнем кобаламина (менее 260 пг/мл).
Выводы
1. Российская популяция пациентов со стабильной ИБС характеризуется высокой распространенностью гипергомоцистеинемии (85,4%) и сниженного уровня фолиевой кислоты плазмы крови (55,5%).
2. Независимыми предикторами содержания гомоцистеина у пациентов со стабильной ИБС являются следующие факторы: носительство генотипа метионинсинтазы-редуктазы MTRR 66 AA, содержание фолиевой кислоты и кобаламина в плазме крови, среди которых генотип MTRR 66 AA является наиболее значимым.
3. Уровень гомоцистеина у больных стабильной ИБС определяется наличием ряда клинико-генетических ассоциаций: 1) носительство аллельного варианта транскобаламина TCN 776 (G) в сочетании с уровнем ФК; 2) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем кобаламина; 3) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 4) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем ФК; 5) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 6) носительство аллельного варианта метионинсинтазы MTR 2756 (G) в сочетании с уровнем кобаламина.
4. Влияние генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR 677 ТТ на концентрацию гомоцистеина у больных стабильной ИБС проявляется только при условии сниженного уровня фолиевой кислоты плазмы крови.
5. Содержание гомоцистеина в плазме крови более 15,2 мкмоль/л повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС после плановых ЧКВ (ОР 2,5 [95% ДИ 1,2-5,1], р=0,01).
6. Носительство генотипов TCN 776 СС и MTRR 66 AA у больных стабильной ИБС повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после плановых ЧКВ соответственно в 4,3 ([95% ДИ 2,2-8,3], р=0,0001) и 2,0 ([95% ДИ 1,1-3,9], р=0,03) раза. Носительство генотипа MTHFR 1298 СС, напротив, обладает протективным эффектом в отношении долгосрочного прогноза у данной категории больных (ОР 0,08 [95% ДИ 0,01-0,5], р=0,004).
7. В выборке пациентов со стабильной ИБС, характеризующейся высокой распространенностью гипергомоцистеинемии, дефицитом фолиевой кислоты и кобаламина, прием витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты снижает потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах в течение 20 месяцев наблюдения (ОР 3,0, р=0,02) после планового ЧКВ.
8. Назначение витаминов В6, В12 и ФК больным стабильной ИБС с уровнем кобаламина менее 260 пг/мл приводит к снижению частоты развития тромботических осложнений и процедур реваскуляризации (ОР 0,09, [95% ДИ 0,01-0,9], р=0,04).
Практические рекомендации
1. Определение уровня гомоцистеина и выявление носительства генотипов TCN 776 СС, MTRR 66 AA и MTHFR 1298 СС могут быть рекомендованы больным ИБС, подвергаемым плановому ЧКВ с целью уточнения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
2. Созданная нами клинико-генетическая шкала может быть использована для оценки риска развития неблагоприятных исходов у больных стабильной ИБС, подвергаемых плановому чрескожному коронарному вмешательству.
3. Больным ИБС с уровнем кобаламина крови менее 260 пг/мл, подвергаемым плановому эндоваскулярному вмешательству на коронарных артериях, целесообразно назначение витаминов В6, В12 и ФК в дозах, эквивалентных суточной потребности, на период не менее 20 месяцев.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Шахматова O.О., Комаров А.Л., Панченко Е.П. Нарушение обмена гомоцистеина как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: влияние на прогноз и возможности медикаментозной коррекции. Кардиология, 2010; 1: 42-50.
2. Шахматова О.О., Комаров А.Л., Ребриков Д.В., Турчанинова М.А., Коткина Т.И., Болвачева А.В., Деев А.Д., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Панченко Е.П. Факторы, определяющие уровень гомоцистеина, в когорте российских пациентов со стабильной ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010; 4: 49-58.
3. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Стамбольский Д.В., Ребриков Д.В., Кофиади И.А., Деев А.Д., Панченко Е.П. Факторы риска тромботических осложнений и прогноз больных хронической ИБС. Кардиология, 2009; 11: 4-10.
4. O. Shakhmatova, A. Komarov, D. Rebrikov, I. Kofiady, T. Kotkina, A. Bolvacheva, E. Panchenko. Combined effect of genetic factors, vitamin status and renal function on plasma homocysteine level in Russian patients with stable CAD. European Journal of Cardiovascular Prevention and Reabilitation, 2010; 17 Suppl 2, Р-410.
5. Andrey Komarov, Olga Shakhmatova, Dmitri Stambolsky, Ilia Kofiady, Denis Rebrikov, Alexander Deev, Elizaveta Panchenko. Haemostatic gene factors and risk of vascular events in Russian patients with stable coronary artery disease: the results of 4 years follow-up. J Thromb Haemost 2009; 7 Suppl 2, PP-WE-335.
6. Комаров А.Л., Шахматова О.О., Стамбольский Д.В., Ребриков Д.В., Сироткина О.В., Миронова И.Ю., Деев А.Д., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с тромбозами, и прогноз больных хронической ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 7: 184.
7. Andrey Komarov, Olga Shakhmatova, Dmitri Stambolsky, Ilia Kofiady, Denis Rebrikov, Olga Sirotkina, Alexander Deev, Elizaveta Panchenko. Factor V Leiden and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations are independent predictors of cardiovascular events in Russian patients with stable coronary artery disease. European Journal of Cardiovascular Prevention and Reabilitation, 2009; 16 Suppl, P-187.
8. A. Komarov, O. Shakhmatova, D. Stambolsky, D. Rebrikov, A. Deev, E.Panchenko. Mutations in homocysteine metabolism confer high risk of vascular events in Russian patients with stable coronary artery disease. Journal of clinical lipidology. 2008; 2:167.