Автореферат: Факторы, влияющие на уровень гомоцистеина, и клиническая эффективность гомоцистеинснижающей терапии после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

Поскольку уровень гомоцистеина у конкретного пациента определяется множеством факторов, мы провели дисперсионно-ковариационный анализ, в который наряду с отдельными вышеперечисленными факторами были включены и вложенные модели, учитывающие влияние носительства изученных аллельных вариантов в зависимости от уровня ФК, витамина В12 и клиренса креатинина. Результаты многофакторного анализа представлены в Таблице 4.

Рисунок 7. Влияние носительства вариантных аллелей MTHFR С677T на уровень гомоцистеина с учетом концентрации ФК.

Среди факторов, которые традиционно рассматриваются в качестве ассоциирующихся с гипергомоцистеинемией, независимое влияние на концентрацию гомоцистеина обнаружено только у таких параметров, как уровень ФК и витамина В12. Единственным генетическим фактором, независимо приводящим к умеренной гипергомоцистеинемии, оказалось носительство "дикого" варианта гена, кодирующего метионинсинтазу-редуктазу (MTRR). Сходные результаты были получены Guйant-Rodriguez et al. Ими был изучен тот же набор генетических полиморфизмов, и было показано, что «дикий» генотип MTRR 66АА является единственным генетическим параметром, который ассоциируется как с умеренной гипергомоцистеинемией, так и с развитием ИБС.

Учет дополнительных факторов выявил, что полиморфизм генов транскобаламина (TCN) и метионинсинтазы (MTR) также оказывает влияние на уровень гомоцистеина. Полученные данные свидетельствуют о том, что носительство аллельных вариантов генов, которое не приводит к грубым дефектам кодируемого белка, проявляется фенотипически лишь при наличии дополнительных условий (уровень фолата и кобаламина, нарушение почечной функции).

Таблица 4.

Факторы, оказывающие влияние на уровень гомоцистеина (результаты дисперсионно-ковариационного анализа).

Прогностическая значимость нарушений метаболизма гомоцистеина и клиническая эффективность его медикаментозной коррекции.

Для дальнейшего проспективного наблюдения было отобрано 264 пациента, перенесших ЧКВ (97 пациентов - в группу витаминотерапии, 167 - в группу контроля). Необходимо подчеркнуть, что по основным клиническим, ангиографическим и биохимическим показателям группы были сравнимы между собой. Средний срок проспективного наблюдения пациентов, перенесших ЧКВ, составил 18,9±2,1 месяцев. Частота тромботических осложнений, а также эпизодов реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах по группам представлена в Таблице 5.

Таблица 5.

Атеротромботические события за 20 месяцев наблюдения.

На основании анализа данных, полученных в рамках проспективного наблюдения, была оценена прогностическая значимости умеренной гипергомоцистеинемии и носительства ряда полиморфизмов генов, контролирующих метаболизм гомоцистеина, а также эффективность медикаментозной коррекции гипергомоцистеинемии в отношении прогноза у пациентов после планового ЧКВ.

Оценка прогностической значимости умеренной гипергомоцистеинемии у пациентов после планового ЧКВ.

Учитывая, что в группе 1 пациенты получали терапию, направленную на снижение уровня гомоцистеина, для решения этой задачи была проанализирована только группа контроля (группа 2), n=167. Мы оценили поквинтильное распределение концентрации гомоцистеина в выбранной для анализа подгруппе. В первый квинтиль вошли пациенты с уровнем гомоцистеина 6,3 -11,3 мкмоль/л, во второй 11,4-13,2 мкмоль/л, в третий 13,3 - 15,1 мкмоль/л, в четвертый 15,2 - 17,7 мкмоль/л, в пятый 17,8 - 29,2 мкмоль/л. Было показано, что частота комбинированной конечной точки ССС/нефатальный ИМ/нефатальный ИИ/НС/ТИА/ реваскуляризация в основных сосудистых бассейнах у пациентов двух верхних квинтелей распределения гомоцистеина достоверно выше в сравнении с пациентами трех нижних квинтелей (Рисунок 8). По данным регрессионного анализа с учетом таких заведомо значимых показателей, как пол и возраст, ОР неблагоприятных исходов у пациентов с уровнем гомоцистеина более 15,2 мкмоль/л составил 2,5 [95% ДИ 1,2-5,1], р=0,01.

Таким образом, концентрация гомоцистеина более 15,2 мкмоль/л достоверно ассоциируется с большей частотой сердечно-сосудистых осложнений у пациентов после планового ЧКВ. Учитывая подтвержденную прогностическую значимость умеренной гипергомоцистеинемии, мы считаем целесообразным проведение медикаментозной коррекции этого вида нарушения обмена веществ.

Рисунок 8. Частота неблагоприятных исходов у пациентов после планового ЧКВ в зависимости от исходного уровня гомоцистеина.

Оценка эффективности гомоцистеинснижающей терапии в отношении прогноза у пациентов, подвергнутых плановому ЧКВ.

Частота комбинированной конечной точки ССС/нефатальный ИМ/нефатальный ИИ/НС/ТИА/ реваскуляризация в основных сосудистых бассейнах составила 15,5% в группе лечения витаминами против 20,1% в группе контроля (р=0,35) (таблица 5). На рисунке 9 представлены кривые выживаемости без развития неблагоприятных событий.

Рисунок 9. Кривые выживаемости без развития неблагоприятных событий.

Таким образом, по результатам однофакторного анализа сравниваемые группы достоверно не различались ни по тромботическим эпизодам, ни по частоте реваскуляризации, ни по комбинированной конечной точке. Для учета возможного влияния клинических, биохимических или генетических факторов на эффективность витаминотерапии, а также для уточнения прогностической значимости полиморфизма генов, контролирующих метаболизм гомоцистеина, была использована регрессионная модель пропорционального риска Кокса.

Результаты многофакторного анализа.

В пошаговый дискриминантный анализ помимо факта лечения витаминами и заведомо значимых показателей (пол, возраст), были включены признаки, отобранные в однофакторном анализе со значением р<0,2. Мы не включали в многофакторную модель такие признаки, как уровень гомоцистеина, кобаламина и ФК, т.к. у части анализируемых пациентов (n=97) проводилось медикаментозное вмешательство, направленное на коррекцию этих факторов. Результаты дисперсионного анализа представлены на рисунке 10.

Используя регрессионную модель пропорционального риска Кокса, была выявлена тенденция к улучшению прогноза у пациентов, получающих терапию ФК, витаминами В6 и В12 (ОР 0,7 [95% ДИ 0,4-1,4], р=0,3). Носительство «дикого» генотипа TCN 776 (СС) (ОР 4,3 [95% ДИ 2,2-8,3], р=0,0001) и носительство «дикого» генотипа MTRR 66 (AA) (ОР 2,0 [95% ДИ 1,1-3,9], р=0,03) оказались независимыми предикторами неблагоприятного прогноза у пациентов, перенесших ЧКВ. Напротив, генотип MTHFR 1298 (СС) (ОР 0,08 [95% ДИ 0,01-0,5], р=0,004) ассоциировался с достоверным снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых эпизодов.

Рисунок 10. Предикторы развития сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов, перенесших ЧКВ, по данным многофакторного анализа.

Ранее в различных работах было продемонстрировано, что носительство этих генотипов приводит к повышению уровня гомоцистеина (Guйant-Rodriguez R.M. et al., Alessio A.C.M. et al), генотипы MTHFR 1298 (СС) и MTRR 66 (AA) ассоциируются с большим риском развития ИБС (Mendonзa M.I. et al.). В доступной литературе удалось найти лишь одну работу, в которой было продемонстрировано влияние этих генотипов на риск развития сосудистых осложнений: было показано, что носительство генотипов MTHFR 1298 (СС) и MTRR 66 (GG) ассоциируется с меньшей частотой развития ранней нефропатии у подростков, страдающих СД 1 типа. В качестве возможных механизмов влияния вышеперечисленных вариантных аллелей на прогноз пациентов с ИБС можно рассматривать увеличение концентрации гомоцистеина, усугубление дефицита ФК и витамина В12 (Miriuka et al), гипометилирование ДНК, а также сцепленное наследования перечисленных выше генотипов с какими-либо другими генами, которые, собственно, и оказывают неблагоприятное воздействие на прогноз у пациентов с ИБС.

Построение клинико-генетической линейной шкалы риска пациентов, перенесших ЧКВ.

Полученные результаты позволяют стратифицировать долгосрочный (20 месяцев) риск развития сердечно-сосудистых эпизодов у отдельно взятого пациента, перенесшего ЧКВ, с учетом как клинико-ангиографических, так и генетических факторов риска. Для этого была создана называемая шкала риска. У каждого пациента был определен индивидуальный профиль риска, представляющий собой сумму бета-коэффициентов уравнения регрессии (полученных при проведении многофакторного анализа), умноженных на «1» или «0» в зависимости от наличия или отсутствия соответствующего признака, соответственно. Далее мы оценили поквинтильное распределение профилей индивидуального суммарного риска среди всех пациентов в соответствии с полученной формулой уравнения регрессии. В первый квинтиль (Q1) вошли пациенты, вычисленный суммарный индивидуальный риск которых находится в пределах (-2,5; 0,77), во второй (Q2) - (0,78;1,77), в третий (Q3) -(1,77; 2,7), в четвертый (Q4) - (2,71; 3,6), в пятый (Q5) - (3,61; 6,8). Для лиц, составляющих каждый из квинтелей, была вычислена средняя частота неблагоприятных исходов. У пациентов, вошедших в первый и второй квинтили, и, соответственно, характеризующихся минимальным суммарным риском, вероятность развития сердечно-сосудистых эпизодов за 20 месяцев не превышает 3,9%, тогда как у пациентов пятого квинтиля эта вероятность составляет 53,9% (р=0,001) (Рисунок 11). Для удобства практического использования был создан электронный калькулятор, доступный в сети интернет по адресу www.pciscore.ru.

Первые попытки выявить предикторы прогноза после ангиопластики коронарных артерий были сделаны в 1985 году (Cowley M.J. et al). Понимание роли анатомических особенностей КА привело к появлению классификации типов стенозов «АВС» (American College of Cardiology и American Heart Association), а значительно позднее - шкалы SYNTAX, опирающихся на локализацию и тяжесть поражения коронарного русла. Существует также множество шкал, учитывающих клинические характеристики пациентов (ACEF, EuroSCORE или Cleveland Clinic score). Ряд шкал объединили ангиографические и клинические параметры (Simplified Scoring System, NCDR CathPCI Risk Score System). Однако нам не удалось найти ни одной шкалы, учитывающей генетические факторы, влияющие на прогноз пациентов после ЧКВ.

Напомним, что по данным многофакторного анализа была продемонстрирована тенденция к улучшению прогноза в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых эпизодов после планового ЧКВ на фоне приема терапии витаминами В6, В12 и ФК. Мы предположили, что отсутствие достоверности выявленной тенденции может быть обусловлено как недостаточным объемом наблюдения, так и гетерогенностью пациентов исследованной группы. Для увеличения объема наблюдения мы проанализировали так называемые повторные неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Кроме того, мы провели поиск подгрупп пациентов, в которых назначение терапии витаминами могло быть более эффективно, чем во всей исследованной когорте.

Рисунок 11. Шкала риска развития неблагоприятных событий у пациентов, перенесших ЧКВ.

Эффективность терапии витаминами В6, В12 и ФК в отношении прогноза пациентов после планового ЧКВ при дополнительном учете повторных сердечно-сосудистых осложнений.

После наступления нефатального неблагоприятного события пациент не исключался из исследования, а продолжал наблюдаться в течение всех 20 месяцев. Это позволило оценить частоту так называемых "реккурентных" (повторных) неблагоприятных событий, произошедших в течение всего срока наблюдения. В группе витаминотерапии всего произошло 19 событий у 15 пациентов (из них 6 - процедуры реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах), в группе контроля - 48 событий у 33 пациентов (26 реваскуляризаций). В настоящее время в качестве наиболее точного метода оценки реккурентных конечных точек принято использовать отношение количества конечных точек, перенесенных пациентом, к продолжительности его индивидуального срока наблюдения (M/t (годы)). Среди всех пациентов, получающих терапию витаминами (n=97), этот показатель в среднем составил 0,12± 0,03 событий в год на 1 пациента, а в группе контроля (n=164) - 0,2 ± 0,05 (р=0,12). Реваскуляризация в основных сосудистых бассейнах происходила с частотой 0,04 ± 0,02 события в год на 1 человека в группе 1 и 0,12 ± 0,02 в группе 2 (р=0,02) (Рисунок 12). Таким образом, в группе витаминотерапии суммарная потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах за весь период наблюдения была достоверно ниже, чем в группе контроля.