Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Подсистема Мильтенбергер

Подсистема Мильтенбергер представляет собой серию редких антигенов и фенотипов, ассоциированных с антигенами системы MNS и друг с другом. Антитела, реагирующие с антигенами подсистемы, иногда дают пере-

крестные реакции (Chandanyingyong и соавт. [36–38], Giles и соавт. [84]).

Систематизация антигенов Мильтенбергер начата в 1966 г. с выделения первых четырех классов антигенов, вошедших в указанную подсистему (Cleghorn [44]). В последующие десятилетия идентифицировано еще 7 классов подсистемы

(Akane и соавт. [10], Anstee и соавт. [16], Blackall и соавт. [25], Blanchard и соавт. [27], Broadberry и соавт. [32, 33], Chandanayingyong и соавт. [36– 38], Crossland и соавт. [51], Dahr [53], Giles и соавт. [84], Johe и соавт. [121], Langley и соавт. [141], Skov и соавт. [229], Vengelen-Tyler и соавт. [254], Webb и соавт. [258]).

Редкие антигены, входящие в подсистему, присутствовали преимущественно у монголоидов (Akane и соавт. [10], Baldwin и соавт. [19], Judd и соавт. [125], Konugres и соавт. [131], Kornstad и соавт. [132], Lewis и соавт. [146], Lin и соавт. [147], Lin-Chu и соавт. [148], Metaxas-Buhler и соавт. [163], Nguen Thi Huingh и соавт. [174]).

Выделение классов в подсистеме Мильтенбергер основывалось на различиях, улавливаемых серологическими методами, другие методы исследования в те годы не применяли. В настоящее время ряд специалистов считают способ обозначения антигенов Мильтенбергер устаревшим и не находят целесообразным выделение в ней новых классов (Dahr [53], Reid и соавт. [209], Tippett и соавт. [247]). Предложен другой способ обозначения гликофоринов: после аббревиатуры GP пишут сокращенное имя первого пробанда (табл. 6.6). Например, старое обозначение Mi.III пишут как GP.Mur, обозначение GP(B-A-B)Mur соответствует варианту гликофорина, обозначение GYP(B-A-B)Mur – варианту гена, контролирующего фенотипические проявления (Reid и соавт. [209]).

Гибридные гликофорины и ассоциированныес ними антигены

В 1978 г. Anstee и соавт. [17], изучая серологические свойства антигена GP.Hil (Mi.V), предположили, что он является фенотипическим проявлением гена, образовавшегося в результате кроссинговера между GYPA и GYPB. При этом, как полагали авторы, образуются 2 новых гибридных аллеля: GYP(A-B) и GYP(B-A), контролирующих синтез реципрокных гликофоринов, – GP(A-B) и GP(B-A) соответственно.

Последующие серологические и молекулярно-генетические исследования, проведенные Huang и соавт. [97, 99, 101–107], подтвердили предположение указанных выше авторов. Гибридные гликофорины были обнаружены и подразделены на типы Lepore и анти-Lepore.

Иногда образуются более сложные гибридные гены: GYP(A-B-А) и GYP(B- A-В). Полагают, что такая рекомбинация является результатом повторного

466

кроссинговера (Huang и соавт. [102]). Новые последовательности приводят к заменам аминокислот в различных участках пептидных цепей гликофоринов, что соответственно сопровождается появлением новых антигенов и их сочетаний (табл. 6.6 и 6.7). Включение в структуру GYPB активных сайтов сплайсинга из GYPA делает возможной трансляцию псевдоэкзона ΨВ3 гена GYPB (Huang и соавт. [103], Reid, Lomas-Francis [202]). В других случаях рекомбинация способствует образованию стоп-кодонов, прерывающих считывание генетической информации. Фенотипически это проявляется в виде ослабленных антигенов и нулевых фенотипов, таких как M k и En(a −)UK.

Таблица 6.6

Гибридные гликофорины и ассоциированные с ними антигены системы MNS

467

468

Антигены GP(A-B) (группа Lepore)

Рекомбинантные А-В-гликофорины GP.Mur (Mi.III) и GP.Hil (Mi.V) содержат антигены Mur (MNS10) и Hil (MNS20), которые идентифицируются соответствующими антителами – анти-Mur и анти-Hil. Экспрессия антигенов M или N на эритроцитах Mur + и Hil + ослаблена, отсутствует антиген ′N′ (MNS30). В то же время выраженность антигена s повышена. Найдены варианты А-В-гликофорина (GP.Hil) с необычным антигеном S, выявляемым лишь некоторыми образцами антител. Позднее было установлено, что все несущие антиген S гибридные А-В-гликофорины экспрессируют еще один редкий антиген – TSEN (MNS33) (Reid и соавт. [204]). Молекулярногенетические исследования последних лет позволили подразделить ген

GYP (A-B) на аллели GYP (A-B) Hil и GYP (A-B) JL. Помимо гибридиза-

ции эти гены претерпели точковую мутацию в экзоне 4 с заменой треонина на метионин в положении 29 (Huang и соавт. [101], Reid и соавт. [204]). Аминокислотная замена в этом участке определяет специфичность антигенов S и s.

Гибридный гликофорин А-В несет также редкий антиген SAT  (MNS36), открытый в 1991 г. Daniels и соавт. [60]. Этот гликофорин обозначен GP (A-B) TK. В отличие от других гибридных А-В-гликофоринов, описанных выше, GP(A-B) TK не экспрессирует антигены S, s и U. Молекулярно-генетический анализ позволил установить, что контролирующий этот гликофорин ген образовался в результате слияния экзонов 1–4 GYPA и 5–6 GYPB и кроссинговера внутри интрона 4. Таким образом, антитела анти-SAT распознают вновь образовавшуюся последовательность аминокислот Ser-Glu-Pro-Ala-Pro-Val, кодируемую частью экзонов 4 GYPA и 5 GYPB. Возникновение указанной редкой антигенной детерминанты Daniels и соавт. [60] связывают также со вставкой в молекулу гликофорина А последовательностиAla-Pro-Val.

Другим проявлением гибридного гена GYP(A-B) является гликофорин-А- дефицитный фенотип En (a −). Он является результатом неполного кроссинговера между участком GYPA, кодирующим антиген М, и фрагментом GYPB, контролирующим экспрессию фактора S (Huang и соавт. [105, 107]). Некоторые образцы антител анти-М, распознающие серин в положении 1, реагируют с эри-

троцитами лиц En(a −)UK (Daniels [56]).

В отличие от GP(A-B) рекомбинантные гликофорины GP(B-A) несут другие антигены, которые отнесены в группу анти-Lepore [см. Антигены GP(B-A)].

Антигены GP(В-A-B)

Эритроциты, несущие гибридные гликофорины GP.Mur и GP.Bun, содержат антигены Mur, Hil, MUT, MINY и отличаются друг от друга по нали-

чию редкого антигена Hop (MNS26), открытого в 1977 г. Reid и Lomas-Francis [202]. Эритроциты, несущие GP.Bun, имеют фенотип Hop +, а эритроциты, несущие GP.Mur, – фенотип Hop–. Оба фенотипа ассоциированы с антигеном s.

469

Последний отличается от обычного антигена s, поскольку некоторые высокоактивные образцы антител анти-s не выявляют его на эритроцитах Mur +. Посемейные исследования показали, что гликофорин GP.Mur синтезируется при гаплотипах Ns и Ms, а гликофорин GP.Bun – только при гаплотипе Ms (Daniels [56], Reid, Lomas-Francis [202]).

Известны также 3 других гибридных В-А-В-гликофорина.

Первый из них, обозначенный как GP.Hop, отличается от гликофоринов GP.Mur и GP.Bun тем, что на нем отсутствует антиген Hil (MNS20), однако име-

ется TSEN (MNS33).

Второй гликофорин, получивший обозначение GP.HF, включает антигены

MUT (MNS35) и MINY (MNS34), в то время как факторы Mur (MNS10), Hut (MNS19), Hop (MNS26) и TSEN (MNS33) отсутствуют. Он ассоциирован с га-

плотипом Ms.

Третий редкий гликофорин – GP.Kip, найденный в Германии и Австралии, напоминает GP.Mur. Отличия проявляются в реакции с антителами анти-Нор

ианти-Nob: указанных антигенов эритроциты, несущие гликофорин GP.Kip, не содержат. Редкий (менее 0,01 %) антиген Nob (MNS27) был идентифицирован с помощью антител, выделенных из сывороток анти-Нор (Reid, LomasFrancis [202]).

Серологически определяемым продуктом некоторых гибридных генов GP(B- A-B) является антиген Не (Henshaw, MNS6), описанный выше. Гибридные гены GP(B-A-B), как полагают Reid и соавт. [203], возникают вследствие вставок фрагментов GYPA различной длины в ген GYPB (см. табл. 6.7).

Антитела анти-Mur нередко присутствуют в сыворотках анти-Mi a в качестве компонента, который может быть выделен адсорбцией эритроцитами Mi a + Mur −. В некоторых случаях эти антитела выявляли и как моноспецифические (Blackall и соавт. [25]). Они вызывали посттрансфузионные реакции

иГБН (Broadberry и соавт. [33]). В связи с этим в некоторых странах ЮгоВосточной Азии, где антиген Mur не является редким, эритроциты Mur + включены в скрининговые панели для выявления антител анти-Mur (Broadberry и

соавт. [33]).

Антигены GP(A-B-А)

DANE и ENDA

Гликофорин GP.Dane (Mi.IX) содержит антигены Mur (MNS10) и DANE (MNS32). Последний обнаружен Skov и соавт. в 1991 г. у членов четырех датских семей. Изучение молекулярной структуры антигена DANE показало, что небольшой фрагмент молекулы GPA заменен сегментом GPB, что, вероятно, явилось результатом кроссинговера небольших фрагментов GYPA и GYPB. Фрагмент GYPB, включающий псевдоэкзон ΨВ3, заменяет некоторые участки GYPA, при этом образуются 2 гибридных фрагмента внутри экзона 3.

470