Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Рис. 6.2. Структура генов гликофорина А, В и Е.

него в результате рекомбинации включен фрагмент GYPА с активным участком сплайсинга (Storry и соавт. [237]).

Ген GYPE включает 4 экзона и 2 псевдоэкзона, обозначаемые буквой Ψ (см. рис. 6.2). Он непосредственно не кодирует каких-либо серологически определяемых продуктов на мембране эритроцитов, однако, как полагают ряд авторов, участвует в рекомбинации генов, что приводит к возникновению новых антигенных свойств (Fukuda [72], Huang и соавт. [97], Khalid и соавт. [130], Palacajornsuk [182]).

Гены GYPA, GYPB и GYPЕ более чем на 90 % гомологичны. Различия между ними выявлены в транслируемых участках. Исследование, выполненное Kudo и соавт. [134], позволило установить, что продуктом гена GYPE является пептидная цепь из 78 аминокислот. Экстрацеллюлярный домен гликофорина Е, несущий антигены М, S или s, имеет мол. массу 17 000 и включает 58 аминокислот с

11О-гликанами.

Три гена расположены в последовательности 5′ GYPA - GYPB - GYPB - 3′ и

гомологичны от фланкирующего участка 5′ до повторяющейся последователь-

ности Alu (Huang и соавт. [97]).

Полиморфизм антигенов системы MNS обусловлен как точковыми мутациями (заменой одного нуклеотида) (табл. 6.4, рис. 6.3), так и более сложными генетическими феноменами: делецией одного или более экзонов, гибридизацией различных участков генов GYPA, GYPB с фрагментами гена GYPE (табл. 6.5). В ряде случаев наблюдали кроссинговер, имеющий неполный характер (Huang

и соавт. [97, 99, 101–107]).

456

нов GYPA, GYPB и GYPE, в результате чего вновь появившаяся генетическая структура может создавать антигенные варианты (Huang и соавт. [97]). Обнаружены варианты гибридных генов: GYP(А-В-А), GYP(В-А-В), GYP(В- А-В-А), GYP(A-E-A) и др. Их трансляция приводит к заменам аминокислот в различных позициях. Вновь образовавшиеся пептидные цепи одного и того же типа, например GYP(А-В-А), могут отличаться друг от друга. Отдельные фрагменты цепей гликофоринов с измененной последовательностью аминокислот оказываются иммуногенными. Фенотипически это проявляется в виде качественно новых, как правило, редких антигенов системы MNS, которые распознаются специфическими антителами (Huang и соавт. [97, 99, 101–107]). Новые последовательности аминокислот влияют на гликозилирование гликофоринов, что приводит к появлению новых редких специфичностей и сказывается на экспрессии антигенов M, N, S и s. Один из вариантов гибридизации генов приведен на рис. 6.4.

457

Рис. 6.3. Генетическая основа нулевых фенотипов MNS. Стрелки указывают на участки генов гликофоринов, подвергшиеся делеции (по Daniels [56]). Ψ – псевдогены гликофоринов B и Е.

Рис.6.4.РекомбинациялокусовGYPAиGYPBсобразованиемгибридногогенаGYP(B-A-B). Черными прямоугольниками обозначены экзоны гена гликофорина А, заштрихованными – гена гликофорина В. Белый прямоугольник, обрамленный пунктиром, – псевдоэкзон ΨВ3, частично вовлеченный в гибридный продукт В3 / А3.

458

Примечание. + антиген присутствует, 0 – отсутствует.

459

Гликофориндефицитные фенотипы

Низкое содержание гликофоринов А и В на эритроцитах обусловлено частичной или полной делецией генов GYPA и GYPB.

GPА-дефицитные фенотипы

En(a −)

В1969 г. Darnborough и соавт. [63] обнаружили в сыворотке крови беременной женщины, англичанки по происхождению, антитела к антигену очень высокой частоты. Исследователи обратили внимание на необычное реагирование эритроцитов женщины и некоторых членов ее семьи. В серологических тестах эритроциты проявляли повышенную агглютинабельность и напоминали клетки, предварительно обработанные протеолитическими ферментами. Авторы предположили, что эти эритроциты, подобно энзимированным, лишены определенного поверхностно расположенного оболочечного вещества, названного ими клеточным конвертом (cell envelope). Новый антиген и выявляющие его антитела обозначены En a и анти-En a соответственно.

Лица редкого фенотипа En(a −) c наличием антител анти-En a вскоре были найдены другими исследователями (Furuhjelm и соавт. [75], Gahmberg и со-

авт. [76], Inglis и соавт. [111], Issitt и соавт. [116], Moulds и соавт. [171], Tanner

исоавт. [244]), в том числе среди японцев (Okubo и соавт. [179]), пакистанцев (Rapmi и соавт. [192]), финнов (Walker и соавт. [255]) и во французскоканадской семье (Taliano и соавт. [243]).

Воснове возникновения редкого фенотипа En(a −) могут лежать разные причины. Одна из них – гомозиготность по редкому гену En, отличающемуся сочетанной делецией экзонов 2–7 гена GYPA и экзона 1 гена GYPB. В результате такой делеции на эритроцитах отсутствует гликофоринA(cell envelope).

Позднее установлено (Daniels [56]), что лица En(a −), выявленные

Darnborough и соавт. [63], имели генотип GYP(A-B)/Mk.

Для дифференциации генных нарушений, приводящих к возникновению фенотипа En(a −), ген En предложено обозначать как En(UK) и En(Fin) – ген En английского и ген En финского типов соответственно (Schenkel-Brunner [223], Walker и соавт. [256]).

На эритроцитах En(a −) отсутствуют антигены, ассоциированные с антигеном М, за исключением антигенов S и s, которые выражены нормально.

Эритроциты En(a −) не содержат антигенов Wr a и Wr b системы Diego, т. е. они одновременноEn(a −)иWr(a −b −)(Issittисоавт.[116]).

Эритроциты En(a −) имеют, как указано выше, характерную особенность. Они, подобно энзимированным эритроцитам, непосредственно агглютинируются в солевой среде сыворотками анти-D, анти-C, анти-c, анти-E, анти-e и другими, содержащими неполные IgG-антитела. Эритроциты обычных людей (En + ) такую способность не проявляют, их мембрана экранирована гликофоринами

460