Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Kell-дефицитные фенотипы и их связь с патологией

Описанонесколькоредкихфенотипов,отнесенныхкгруппеKell-дефицитных: Ko, McLeod, Kmod,Allen, Leach, Mullins. Их общим серологическим признаком является крайне слабая выраженность или полное отсутствие антигенов Kell.

Количественные вариации антигенов Kell на Kell-дефицитных эритроцитах весьма многообразны – от вариантов, относительно легко обнаруживаемых методами прямой агглютинации и непрямой пробы Кумбса, до вариантов, выявляемых только с помощью адсорбции – элюции [319].

Kell-дефицитные фенотипы располагаются по убыванию количества Kellантигенов и одновременно возрастанию количества Kx-антигена в следующей

последовательности: Knormal > Allen > Kmod > McLeod > Ko. Фенотипы Leach и MullinsможноотнестикразновидностямKmod.

Транзиторную депрессию Kell-антигенов наблюдали при аутоиммунных заболеваниях – гемолитической анемии, тромбоцитопении [112, 344, 380, 397]. Иногда она сопровождалась выработкой антител к собственным Kell-антигенам. Нагруженные аутоантителами эритроциты утрачивали способность реагировать с диагностическими анти-K-сыворотками (см. Аутоантитела к антигенам

Kell. Трансформация K − в K +, K + в K −).

Приводим краткое описание Kell-дефицитных фенотипов.

Kо

ФенотипKо(Knull),нулевойфенотип,обнаружилислучайноChown,LewisиKaita в 1957 г. [125] при исследовании эритроцитов женщины по фамилии Peltz. В сыворотке крови миссис Peltz имелись антитела анти-Ku(см. антиген Ku). Второй образец Kо найден теми же авторами в результате целенаправленного обследования эритроцитов более 10 тыс лиц с помощью оригинальной сыворотки миссис Peltz (анти-Ku). В настоящее время описано более 20 случаев этого редкого фенотипа [125,187,220,299].НосителямиKомогутбытькакмужчины,такиженщины.

* По сводке Daniels [141].

416

Большинство гомозигот K о выявлено среди европеоидов, поскольку исследования в основном проводили среди европейского населения. Один человек с фенотипом Kо обнаружен Humphreys и соавт. среди канадских индейцев, 2 найдены Judd среди негров [цит. по 204].

Среди лиц белой расы (доноров крови) фенотип Ko найден с частотой 1 на 16 518 обследованных (Chown и соавт. [127]), среди японцев -1 на 14 541 обследованного(HamiltonиNakahara[187]),чтосоответствуетчастотегенаKo около0,007.

Эритроциты Kо не содержат антигенов Kell и пара-Kell, включая Ku и Km.

Их фенотип выражается формулой K − k − , Kp(а−b−c−), Js(a−b−), Ul(a−),Wk(a−), K:−11,−12,−13,−14,−16,−18,−19,−20,−22,−23,−24,−25. В отличие от фенотипа

McLeod эритроциты Kо содержат Kx-антиген и имеют нормальную морфологию и выживаемость in vivo [269].

Особенностью лиц Kо является то, что они легко вырабатывают антитела анти-K широкой специфичности, поскольку вероятность совместимой трансфузии эритроцитов или беременности от индивида Kо ничтожна мала. Люди Kо являются источником анти-Ku-антител, которые реагируют с эритроцитами практически 100 % доноров, и им сложно подобрать совместимую кровь [324]. Как правило, фенотип Kо выявляли у пациентов в связи с идентификацией присутствующих у них антиэритроцитарных антител.

Поскольку родители лиц, не содержащих Kell-антигенов, часто оказывались кровными родственниками (двоюродными братьями и сестрами) высказано предположение, что фенотип Kо обусловлен гомозиготностью по редкому немому аллелю локуса KEL, названному Allen и соавт. [88] K o. Семейные исследования в основном подтвердили это предположение: большинство родительских пар, у которых рождались дети Kо, были Ko-гетерозиготы [164, 220, 262, 267]. В этом отношении показательна семья, обследованная Kaita и соавт. [220]. Эритроциты отца были K−k+, эритроциты матери – K+k−, а у 3 детей – K+k+, K+k− и K−k−. Очевидно,чтородителиимелигенотипk / Ko иK / Kо,аихдети–K / k,K / K o иK o / K o.

Не исключены также механизмы формирования фенотипа Kо, подобные описанным Redman и Marsh [324] для фенотипа McLeod, т. е. в результате делеции части Х-хромосомы или мутаций в XK-локусе.

Redman и соавт. [320], Jaber и соавт. [211], Lee и соавт. [238] установили, что

Kell-гликопротеин на клетках Ko практически отсутствует. В то же время эритроциты Ko не имеют морфологических нарушений (Marshи соавт. [266]).

Yu и соавт. [405], Lee и соавт. [238], исследуя молекулярную основу фенотипа Ko у 9 не связанных родством пробандов (табл. 5.10), нашли в полипептидах, экспрессируемых в эмбриональных почечных клетках человека, ряд мута-

ций: Ser 363Asn, Ser 676Asn,Arg 128 Stop, что могло свидетельствовать о пре-

ждевременной остановке трансляции. Указанные полипептиды оставались внутри клетки и не транспортировались к поверхности клеточной мембраны.

Lee и соавт. [239] обнаружили у 2 людей с фенотипом Kо нормальную Kell - мРНК, присущую людям с обычным Kell-фенотипом.

417

McLeod

Allen и соавт. [86] описали молодого здорового мужчину по фамилии МакЛеод (McLeod), эритроциты которого очень слабо реагировали с сыворотками анти-k, анти-Kp b, анти-Js b и анти-Ku (Peltz) и имели фенотип K −k± Kp(a − b±) Js(a −b±). Вскоре выяснилось, что эритроциты людей, имеющих фенотип McLeod, лишены большинства часто встречающихся Kell-антигенов и антигена Kx (продукта гена XK1). Одновременно было отмечено, что Kell-дефицитный фенотип нередко сочетается с заболеваниями, так или иначе связанными с аномалиями Х-хромосомы: хроническим гранулематозом (ХГМ), мышечной дистрофией Дюшена, пигментным ретинитом, гипоплазией надпочечников [269]. Чаще всего фенотип McLeod сочетается с хроническим гранулематозом – наследственным Х-сцепленным или аутосомным заболеванием, затрагивающим систему фагоцитоза.

McLeod-фенотип встречается относительно редко. Swash и соавт. [361] выявили его у 2 не связанных родством мужчин среди нескольких тысяч доноров Юго-Востока Англии, исследуя их эритроциты анти-k-сывороткой. Большинство описанных в литературе лиц с фенотипом McLeod обнаружено среди белых (Marsh, Redman [268]), однако он зарегистрирован у японцев (Uchida и соавт. [372], Hanaoka и соавт. [188], Ueyama и соавт. [375]), негров (Fikrig и соавт. [163], Ueyama и соавт. [375]) и бразильцев (Wendel и соавт. [393]).

Клинические проявления, сопровождающие фенотип McLeod, получили название McLeod-синдром, который выражается симптомокомплексом неврологических и мышечных нарушений, а также предрасположенностью к инфекциям [269]. Такие больные страдают возвратными бактериальными и грибковыми пиогенными инфекциями. У них часто наблюдают гранулемы, мышечную дистрофию с уменьшением мышечной массы, хореиформные движения, сниженные сухожильные рефлексы, кардиомиопатию, предрасположенность к гемолитическим кризам (Danek и соавт. [139]). В некоторых случаях заболевание протекает в тяжелой форме и приводит к летальному исходу.

Jung и соавт. [219] наблюдали семью, в которой 5 из 7 мужчин с фенотипом McLeod страдали психическими расстройствами.

Мальчики с фенотипом McLeod, страдающие ХГМ, начиная с самого раннего возраста, подвержены тяжелым бактериальным инфекциям, вызывающим легочные абсцессы. Мужчины с фенотипом McLeod, у которых нет ХГМ, живут дольше, но имеются наблюдения, что их здоровье не идеально. По мере взросления у них проявляются те или иные признаки синдрома McLeod.

В крови при McLeod-синдроме обнаруживается анизоцитоз и аканто-

цитоз (Swash и соавт. [361], Wimer и соавт. [398], Hardie и соавт. [189]),

снижена эластичность мембраны эритроцитов, деформабельность (Ballas и соавт. [95]) и осмотическая резистентность [170], укорочено время приживления эритроцитов in vivo (Brzica и соавт. [114]), повышена концентрация карбоангидразы и сывороточной креатининфосфокиназы (Marsh и

418

соавт. [259]), что характерно для разных форм миодистрофии (Swash и соавт. [361]), отмечают β-липопротеинемию. В то же время физиологические функции эритроцитов достаточно компенсированы, биохимическая структура скелета мембраны и транспорт электролитов в клетках близки к норме

[170, 178, 230, 326, 364].

Фенотип McLeod формируется в результате делеции части Х-хромосомы или мутаций в XK-локусе. Все носители фенотипа McLeod за редчайшим исключением [189, 199] – мужчины, что подтверждает сцепленность заболевания с X-хромосомой. У некоторых больных при анализе ДНК обнаруживают точечные мутации XK-гена. Как видно из табл. 5.11, McLeod-синдром характеризуется гетерозиготностью по различным мутациям, инактивирующим Kx.

* По сводке Daniels [141].

419

Singleton и соавт. [347] наблюдали делецию в экзоне 2 локуса XK у мужчины с McLeod-синдромом и его внука. Это позволило предположить, что мальчик в будущем также заболеет.

Ho и соавт. [199] зафиксировали McLeod-синдром у женщины, имеющей делецию в экзоне 2 XK (см. табл. 5.11). О наличии этого синдрома у пациентки свидетельствовали неврологические и мышечные симптомы, сочетающиеся со слабовыраженными Kell-антигенами.

Daniels и соавт. [150] обнаружили мутацию в 5′донорском сплайс-участке интрона 2 у мужчины, у которого почти отсутствовали Kell-антигены на эритроцитах, а также у 2 его дочерей. По мнению авторов, редукция Kell-антигена обусловлена комбинированным эффектом: с одной стороны, дефицитом Kx- антигена,сдругой–гомозиготностьюпоKpa-аллелю(феноменKp a-ингибиции).

Curnutte и Bemiller [137] нашли большую интерстициальную делецию Xp21.1 у 3 из 46 пациентов с фенотипом McLeod и Х-сцепленным ХГМ. У 40 пациентов выявлены одиночные нуклеотидные мутации.

Нарушение функции XK 1-аллеля приводит к дефициту Kx-протеина, что в свою очередь резко снижает экспрессию антигенов системы Kell, регистрируемую в норме. У разных больных наблюдается неодинаковое угнетение антигенов системы Kell, что отражается на многообразии клинических проявлений.

По мнению Issitt и Anstee [204], синдром McLeod обусловлен несколькими аллельными генами, контролирующими выработку антигена Kx, который выполняет определеннуюфункциюнетольконаэритроцитах,ноинагранулоцитах:

––аллель Xk1 присутствует у здоровых людей и кодирует продукцию нормального количества Kx-протеина на эритроцитах и гранулоцитах;

––аллель Xkо обусловливает фенотип McLeod в сочетании с пигментным ретинитом, мышечной дистрофией Дюшенна, гипоплазией надпочечников или различные сочетания симптомов этих болезней с хроническим гранулематозом;

––аллель Xk2 вызывает хронический гранулематоз II типа, т. е. и заболевание, и фенотип McLeod. При этом белок Kx отсутствует на эритроцитах

и гранулоцитах;

––аллель Xk 3 приводит к хроническому гранулематозу I типа, когда белок Kx присутствует на эритроцитах, но отсутствует на гранулоцитах. В этом случае мужчины больны гранулематозом, но имеют нормальный фенотип по системе Kell;

––аллель Xk4 обусловливает отсутствие белка Kx на эритроцитах при нормальном уровне Kx на гранулоцитах. В этом случае мужчины имеют фенотип McLeod, но не страдают хроническим гранулематозом.

Основанием для такого заключения послужили данные о том, что некоторые мужчины с нормальным Kell-фенотипом болели наследственным Х-связанным хроническим гранулематозом, в то время как другие имели фенотип McLeod, но не страдали этим заболеванием.

420