Трансплацентарный обмен стволовыми клетками между матерью и плодом во время родов, по-видимому, не редкое явление. Именно этим феноменом можно объяснить высокую частоту мужчин среди носителей антител (табл. 5.9). По логике, та же причина, лежит в основе аллоиммунизации определенной группы женщин.
Антителообразование после искусственного прерывания беременности в сроки 9–12 недель может быть обусловлено не столько аллоиммунизацией беременных эритроцитами эмбриона (недостаточно зрелыми в указанные сроки и малым их количеством), сколько попаданием в организм матери стволовых клеток плода. Для аллоиммунизации взрослого человека требуется не менее 0,1 мл крови (250 млн эритроцитов), но может быть достаточно одной гистосовместимой стволовой клетки.
Четвертая причина аллоиммунизации (группоспецифическими веществами окружающей природы) представляет казуистику для большинства антигенных систем, хотя анти-K-антитела такого происхождения встречаются относительно чаще чем другие.
Аллоиммунизация антигенами Kell как популяционный процесс регулируется тремя параметрами: частотой антигенов, их иммуногенностью и частотой респондеров в популяции [27]. Некоторые исследователи полагают, что пики аллоиммунизации приходятся на периоды наибольшей солнечной активности, которые наблюдают 1 раз в 11 лет. Приводимые ими расчеты трудно проверить.
Риск аллоиммунизации антигеном K
Для того чтобы лучше представить степень риска аллоиммунизации антигеном K, сравним два расчета.
1.Для реципиента K − вероятность трансфузии крови K + составляет 1 : 10, так как частота лиц K + и K − в популяции соответствует 10 и 90 % (цифры округлены для удобства запоминания). Иными словами, на 1 реципиента K − приходится 1 донор K + и 9 доноров K −, т. е. реципиент получит 9 доз одногруппной (K −) крови, прежде чем очередная доза крови окажется K +. Риск аллоиммунизации антигеном K при трансфузии крови составляет 1 : 10 = 0,1. При беременности риск аллоиммунизации антигеном K ниже – около 0,05, так как большинство отцов K + являются гетерозиготами K / k и соответственно 50 % плодов K-отрицательны.
2.Для реципиента c (hr') − вероятность получить трансфузию крови c (hr') + составляет 4:1, поскольку частота лиц c (hr') + и c (hr') − соответственно 80 % и 20 %. Реципиент c (hr') − получит hr'-содержащую кровь четыре раза и только пятая доза крови будет одногруппная, c (hr') −. Риск аллоиммунизации антигеном c (hr') при трансфузии и беременности одинаков и составляет 4 : 1 = 4.
Шанс аллоиммунизации антигеном c (hr') в 40 раз выше, чем антигеном K. Исходя из этого расчета, можно полагать, что количество аллоиммунизированных антигеном hr' должно быть намного больше, чем
406
аллоиммунизированных антигеном K. Однако на практике наблюдают прямо противоположное. По нашим данным [18, 23, 24] и данным других авторов
(Allen, Warshaw [90], Grove-Rasmussen, Huggins [184], Daniels [141]), частота антител анти-K почти в 2 раза превышает частоту антител анти-с. Таким образом, иммуногенность вещества K для лиц k / k намного выше, чем иммуногенность вещества c (hr') для лиц С / С.
Риск аллоиммунизации антигеном K почти в 2 раза выше при трансфузии крови, чем вследствие беременности. Это объясняется двумя причинами.
Первая причина. За счет гетерозиготности людей K + (K / k) в рандомизированной выборке беременность с сочетанием: мать K-отрицательная – плод K-положительный случается в 2 раза реже, чем трансфузия крови с сочетанием: реципиент K-отрицательный – донор K-положительный. Человек K + как донор всегда передает иммуноген K + реципиенту K −, а как отец передает K + будущему ребенку только в 50 % случаев.
Вторая причина заключается в том, что фетоплацентарная геморрагия (заброс кровиплодавкровотокматеривовремяродов)несопоставимапообъемусплановой трансфузией эритроцитов. В первом случае в кровоток попадает от 0 до 50 мл цельной крови, часто не совместимой по АВО, что не является оптимальным для аллоиммунизации.Вовторомслучаевкровотоквводитсянеменее200млконцентрата одногруппных по АВО эритроцитов, которые длительное время циркулируютвкровяномрусле,обеспечиваяполноценныйантигенныйстимул.
Сочетанная аллоиммунизация антигенами D и K (эффект усиления)
Ряд исследователей обратили внимание на то, что лица, вырабатывающие анти-D-антитела, нередко одновременно вырабатывают антитела анти-K или антитела другой специфичности, не относящейся к системе резус (М.А. Умнова и др. [73], Issitt [203, 207],Archer и соавт. [93]).
Issitt [203] сравнил частоту K-антител в 3 группах аллоиммунизированных лиц. ВIгруппувошлиреципиентыD −,которыеимелипереливаниякровиD −,т.е.были совместимы с донорами по резус-фактору. Во II группу вошли лица D −, получившие переливания крови D +, но не выработавшие анти-D-антител. Группу III составили реципиенты D −, получавшие кровь D + и выработавшие анти-D-антитела. Авторотметил,чтотолько1из32реципиентовIиIIгруппывыработалK-антитела, втовремякакиз12человекIIIгруппы6реципиентов(50 %)выработалианти-K.
Далее Issitt и соавт. [207] наблюдали трех аллоиммунизированных трансфузиями и беременностями лиц, которые при последующих переливаниях крови выработали последовательно: в первом случае – анти-Fy a, затем антиCE и анти-Jk b; во втором случае – анти-E, затем анти-K и анти-Fy a; в третьем – анти-E, анти-Fy a и анти-Jk b.
Archer и соавт. [93] среди 78 человек, имевших анти-D-антитела, выявили 6 с анти-Fy a, 4 – с анти-Jk a, 4 – с анти-s и другими антителами. Среди 48 человек,
407
получавших трансфузии крови, но не выработавших резус-антител, авторы не нашли ни одного, кто бы выработал антитела другой специфичности.
Указанные авторы полагают, что продукция антител одной специфичности способствует продукции антител другой специфичности и усматривают в этом эффект усиления одного антигенного раздражителя другим. В особенности это касается D-антигена, который, являясь сильным иммуногеном, «пробивает» иммунологическую толерантность организма к аллоантигенам и делает его чувствительным к другим, более слабым антигенам.
Эффект усиления иммуногенности слабого антигена сильным обнаружили Schierman и McBride [342] в экспериментах на курах. При иммунизации кур эритроцитами А (А – слабый иммуноген для этого вида птиц) не происходило выработки антител. Если же кур иммунизировали эритроцитами АВ (В – сильный иммуноген для кур) вырабатывались антитела анти-В и анти-А. Интересно, что эффект усиления не наблюдали, когда иммунизацию проводили смесью эритроцитов А и В, но проявлялся, когда оба антигена присутствовали на эритроцитах вместе.
Не исключено, что эффект усиления представляет собой кажущееся явление, проявляющееся в результате искусственного, как правило, ретроспективного разделения реципиентов на аллоиммунизированных и не аллоиммунизированных. Одновременная выработка антител разной специфичности у одних иммунизированных лиц и отсутствие антител у других характеризует лишь состояние респондерства индивида в данный конкретный период времени. Респондер или нереспондер по отношению к антигену D в равной степени является таковым по отношению к другим антигенам. Кроме того, известно много случаев образования моноспецифических антител, при которых эффект усиления себя не проявляет несмотря на длительный курс иммунизации. Однако нет достаточных оснований отрицать возможность существования феномена моноили синэргичного иммуногенного усиления.
Конкуренция антигенов
Существует прямо противоположное мнение относительно того, что выработка одного специфического антитела стимулирует выработку другого. Некоторые специалисты считают, что между антигенами проявляются конкурентные отношения, препятствующие синтезу антител другой специфичности. Антитела, появившиеся раньше других, связываются с эритроцитами, несущими антиген, ускоряют элиминацию этих клеток и таким образом исключают дальнейшую антигенную стимуляцию. Известно, что при разногруппной беременности, когда плод имеет группу крови А или В, а мать О, аллоиммунизация антигеном D происходит существенно реже, чем при совместимой по АВО беременности, именно за счет быстрого разрушения эритроцитов изогемагглютининами крови.
Протективный эффект АВО-несовместимости проявляется и в
408
отношении аллоиммунизации антигенами K [284, 318], c (hr') [248], Fy a, Jk a [355] и другими.
Уже в ранних работах, относящихся к середине 1960-х годов, было показано, что цельные эритроциты обладают более выраженными иммуногенными свойствами, чем лизированные. Так, Schneider и Preisler [343] констатировали образование резус-антител у 4 из 15 иммунизированных цельными эритроцитами и только у 1 из 17 иммунизированных стромой эритроцитов. Аналогичные результаты, свидетельствующие о низкой иммуногенности разрушенных эритроцитов по сравнению с нативными, получили Pollack и соавт. [311] в экспериментах с эритроцитами человека и Mollison [цит. по 284] в экспериментах с иммунизацией кроликов.
Отсроченные гемолитические реакции
Считается, что отсроченные гемолитические реакции проявляются в течение 30 дней после переливания эритроцитов в зависимости от того, в какие сроки и после какой по очередности трансфузии начнется антителообразование (см. гл.
Серология посттрансфузионных осложнений). При выраженном антигеном не-
соответствии донора и реципиента процесс антителообразования занимает 10– 14 дней с момента антигенной стимуляции.
Как правило, перелитые эритроциты хорошо приживаются in vivo и циркулируют в кровяном русле реципиента длительное время, до 135 дней. Однако если в этот период времени в кровотоке реципиента появляются антитела, стимулированные предыдущей (или настоящей) трансфузией, они вступают в реакцию с перелитыми эритроцитами донора и укорачивают срок их приживления. При этом гемолиз выражен слабо ввиду медленного плавного нарастания концентрации антител. Он может быть заподозрен по тенденции к снижению уровня гемоглобина, повышению концентрации билирубина, появлению циркулирующих антител, слабоположительной прямой антиглобулиновой пробе (в виде химеры) и другим признакам.
Отсроченные гемолитические реакции, по-видимому, не столь редки, как это принято считать, особенно у сенсибилизированных реципиентов, получающих большое количество трансфузий. Однако в силу стертости и малой клинической выраженности эти осложнения остаются нераспознанными, поэтому они малоизучены. В отечественной литературе они не описаны. В зарубежных источниках встречаются указания, что таковые имеют место, но в чем конкретно проявляются – не детализируется.
Не исключено, что отсроченный гемолиз могут инициировать транзиторные аутоантитела, появляющиеся на ранних стадиях аллоиммунизации, как это обнаруживали в системе резус.
В отдельных случаях [136, 286, 365] отсроченные трансфузионные реакции возникали вследствие несовместимости доноров, кровь которых перелили реципиенту одну дозу вслед за другой. В итоге пациент K − получил кровь,
409
содержащую анти-K-антитела, а затем кровь, содержащую эритроциты K +. Подобный случай, когда реципиенту Rh − перелили дозу крови Rh +, а затем дозу крови с Rh-антителами, описан А.Е. Скудицким [63].
Отсроченные трансфузионные реакции возникают при несовместимости, обусловленной антителами, имеющими относительно низкую активность. Реакция антител с эритроцитами недостаточна для достижения определенной пороговой величины. При этом разрушение эритроцитов происходит не остро, обвально, как это имеет место при несовместимости по АВО или Rh, а постепенно, растянуто во времени, отсроченно. Выраженность клинических проявлений обусловлена количеством разрушенных эритроцитов.
Профилактика осложнений по фактору Kell
Современная стратегия обеспечения иммунологической безопасности трансфузий эритроцитов основывается на двух объективных показателях – частоте и структуре аллоиммунизации населения в данном регионе.
Сводка 5.1. Шкала приоритета трансфузионно опасных антигенов эритроцитов
Антитела к антигенам: |
D > K > E > c > C W > C > e > Fy> Le > Jk > P1> k |
||
Частота антител, %: |
80 6 4 3 2 0,5 0,4 . . . . . . |
> . . . . . . |
0,04 |
По нашим данным [19], из 1 331 612 жителей г. Москвы, преимущественно доноров, 2511 человек содержали антиэритроцитарные антитела. Индекс сенсибилизации (ИС) составил 0,18 %. Каждый 550-й москвич входит в группу риска ПТО. Среди гематологических больных ИС, и следовательно риск ПТО, во много раз выше – 5,48 % [15]. Антитела идентифицировали в 2074 сыворотках (см. табл. 5.9). Обращает на себя внимание частота анти-K-антител среди аллоиммунизированных лиц (сводка 5.1).
АнтителапротивантигеноврезусиKellнаиболеечастысредисенсибилизиро-
ванных:анти-D–80 %,анти-K–7,5 %,анти-E–4 %,анти-c–3 %,анти-C W–1 %, k – 0,04 %, другие антитела – 0,4–0,04 %. Среди антител к минорным антигенам (все антигены, за исключением А, В и D) анти-K-антитела составляют более 36 % (58 из 161 образца, см. табл. 5.9), что еще раз указывает на высокую вероятность K-несовместимой трансфузии.
Антитела к антигену K и антигенам других систем (Е, с, C W, Le, MN)встречаются преимущественно у Rh +. Люди Rh + в большей степени представляют собой группу риска ПТО по минорным антигенам, включая фактор K, чем лица Rh −. Среди носителей антител к минорным антигенам люди Rh + составляют 95 % . С этим необходимо считаться.
В конце 1980-х годов в России антиген K определяли в немногих лабораториях учреждений службы крови и это исследование не имело широкомасштабного селективного характера, как это осуществляли в отношении групповой АВО- и резус-принадлежности донора и реципиента. В то, не такое далекое еще
410