Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Глава 26.

Система JMH

Система JMH названа по имени человека, у которого впервые выявлены антитела – John Milton Hagen. До 2006 г. система включала один антиген – JMH1, встречающийся у всех 100 % лиц во всех обследованных популяциях. В 2006 г. система пополнилась сразу 4 часто встречающимися антигенами – JMH2, 3, 4 и 5. Найдены JMH-нулевые фенотипы, являющиеся, как правило, приобретенными.

Антигены JMH связаны с протеином CDw108, известным как семафорин. Ген SEMA7A, кодирующий синтез CDw108, картирован на хромосоме 15 в

позиции 15q23-24.

Антигены JMH

Первое сообщение об обнаружении нового часто встречающегося антигена с помощью сыворотки JMH опубликовали в 1978 г. Sabo и соавт. [19]. Авторы выявили несколько образцов антител, причем последние обнаруживались преимущественно у пожилых мужчин и, по-видимому, были аутоиммунного происхождения. Носители антител имели фенотип JMH −, который оказался приобретенным и нередко носил транзиторный характер.

Описаны 2 детей, у которых фенотип JMH − сменился на JMH +.

У некоторых носителей анти-JMH-антител эритроциты содержали слабовыраженный антиген JMH, который удавалось выявить с помощью антиглобулиновой пробы (Whitsett и соавт. [24]). В элюатах с сенсибилизированных эритроцитов определялись анти-JMH-антитела.

Описана семья, в которой в трех поколениях прослежена передача по наследству аутосомного доминантного гена, обусловливающего фенотип JMH − (Kollmar и соавт. [12]). Ни у кого из JMH-отрицательных членов этой семьи не выявлено анти-JMH-антител, и их эритроциты давали отрицательные реакции в прямой антиглобулиновой пробе.

Обнаружено несколько образцов анти-JMH-антител, полученных от JMHположительных лиц. Антитела проявляли выраженную гетерогенность и перекрестную реактивность. Так, 4 сыворотки (RM, VG, GP и DW) давали перекрестные реакции с эритроцитами носителей этих антител (Moulds и соавт. [15], Mudad и соавт. [17], Issitt и Anstee [11], Daniels и Knowles [7, 8]). Авторы полагали, что у обладателей антител RM, VG, GP и DW содержались парциальные антигены JMH и соответственно парциальные анти-JMH-антитела. Однако

861

далее было установлено, что антитела, обозначавшиеся ранее как анти-JMH- подобные, не являются парциальными и имеют разную специфическую направленность. Открываемые ими антигены получили обозначения JMHK, JMHL, JMHG и JMHM (табл. 26.1). Носителями антител к этим антигенам оказались лица, гомозиготные по точковым мутациям в различных участках гена SEMA7A

(Daniels и соавт. [6], Seltsam и соавт. [20]).

Антигены JMH разрушаются папаином, трипсином, химотрипсином и дисульфидными редуцентами, но устойчивы к действию сиалидазы.

На эритроцитах новорожденных антигены JMH обычно экспрессированы слабо, их полное развитие происходит в первые годы жизни.

Антитела JMH

Лица JMH − были обнаружены исключительно благодаря присутствию в сыворотках их крови анти-JMH-антител. В анамнезе этих людей часто отсутствовали указания на беременности и гемотрансфузии (Baldwin и соавт. [1], Moulds

исоавт. [15]), что служит основанием относить эти антитела к естественным или аутоиммунным по происхождению.

Антитела JMH чаще представлены субклассом IgG4, описаны также анти-

тела субклассов IgG1 и IgG2 (Baldwin и соавт. [1], Pope и соавт. [18], Tregellas и соавт. [23]), а также IgG3 (Geisland и соавт. [9]).

Имеются сообщения о переливании реципиентам, содержащим анти-JMH- антитела, несовместимых in vitro эритроцитов JMH +. Трансфузии не сопровождалисьтрансфузионнымиреакциями(Saboисоавт.[19],Whitsettисоавт.[24],Baldwin

исоавт. [1],Tregellas и соавт. [23]). Одному из таких реципиентов в течение 10 мес. лечения перелили 20 доз эритроцитов JMH + без реакций, при этом у него был достигнутожелаемоеувеличениесодержаниягемоглобина(Tregellasисоавт.[23]).

Срок циркуляции эритроцитов JMH + в кровяном русле больных, имевших анти-JMH-антитела, не был сокращен по сравнению с нормой (Sabo и со-

авт. [19], Whitsett и соавт. [24], Tregellas и соавт. [23]). Некоторые анти-JMH-

антитела проявляли себя in vitro как клинически значимые (Geisland и соавт. [9], Hadley и соавт. [10]).

862

Данные, позволяющие сделать заключение о возможном значении анти- JMH-антител в акушерстве, отсутствуют. В большинстве случаев женщины, у которых выявляли эти антитела, были старше детородного возраста. Анамнестические сведения не были убедительными.

В одном случае женщина 26 лет, имевшая анти-JMH-антитела, родила здоровую двойню, оба ребенка имели фенотип JMH −. Повторное обследование детей через 10 мес. показало, что один из них имел нормально выраженный антиген JMH, у другого он выявлялся слабо.

Моноклональные антитела, реагировавшие с гликопротеином CDw108, одновременно реагировали с антигеном JMH и квалифицировались как анти-JMH (Mudad и соавт. [16]).

Daniels и Knowles [7, 8] показали, что моноклональные анти-CDw108- антитела блокируют реакцию аллогенных анти-JMH-антител, что свидетельствовало если не об идентичности, то об одинаковой специфической направленности анти-CDw108- и анти-JMH-антител.

Локализация и строение антигенов JMH

Методом иммуноблоттинга и иммунопреципитации с аллогенными и моноклональными антителами показано, что антигены JMH расположены на гликопротеине с мол. массой 76 кДа. Этот белок присутствует на эритроцитах JMH +, на эритроцитах JMH− он не найден (Bobolis и соавт. [3]). Гликопротеины, несущие антигены JMH, относятся к гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ) связанным протеинам. Они отделяются от мембраны эритроцитов соответствующим ферментом – ГФИ-фосфолипазой С.

Гликопротеин JMH содержит 19 цистеиновых остатков и как полагают, имеет дисульфидные связи. Доказательством этому может служить тот факт, что антигены JMH разрушаются сульфгидрильными реагентами.

Yamada и соавт. [25], Lange и соавт. [14] определили структуру гликопротеина CDw108 и выделили кодирующий его ген. Поскольку CDw108 представляет собой белок Sema7A(H-Sema-L), относящийся к семафориновой группе гликопротеинов (рис. 26.1), ген получил обозначение SEMA7A. Он представлен 13 экзонами (рис. 26.2). Продуктом гена является протеин, состоящий из 656 аминокислот (рис. 26.3). Он включает сигнальный пептид (46 аминокислот), мотив (19 аминокислот), связанный с ГФИ, большой домен (500 аминокислот) с 4 участками N-гликозилирования и иммуноглобулиноподобный домен С2 (70 аминокислот) с одним участком N-гликозилирования (см. рис. 26.1) (Yamada и

соавт. [25], Lange и соавт. [14]).

Как показали Mudad и соавт. [16], гликопротеины JMH и CDw108 являются одним и тем же белком и имеют одинаковою аминокислотную последовательность. Они отсутствуют на эритроцитах JMH–.

863

Рис. 26.1. Строение гликопротеина CDw108.

Рис.26.2.СтроениегенаJMH(SEMA7A,CDw108).Прямоугольникамиобозначеныэкзоны.

MTPPPPGRAA PSAPRARVPG PPARLGLPLR LRLLLLLWAA AASAQGHLRS 50 GPRIFAVWKG HVGQDRVDFG QTEPHTVLFH EPGSSSVWVG GRGKVYLFDF 100 PEGKNASVRT VNIGSTKGSC LDKRDCENYI TLLERRSEGL LACGTNARHP 150 SCWNLVNGTV VPLGEMRGYA PFSPDENSLV LFEGDEVYST IRKQEYNGKI 200 PRFRRIRGES ELYTSDTVMQ NPQFIKATIV HQDQAYDDKI YYFFREDNPD 250 KNPEAPLNVS RVAQLCRGDQ GGESSLSVSK WNTFLKAMLV CSDAATNKNF 300 NRLQDVFLLP DPSGQWRDTR VYGVFSNPWN YSAVCVYSLG DIDKVFRTSS 350 LKGYHSSLPN PRPGKCLPDQ QPIPTETFQV ADRHPEVAQR VEPMGPLKTP 400 LFHSKYHYQK VAVHRMQASH GETFHVLYLT EPGEQEHSFA FNIMEIQPFR 450 RAAAIQTMSL DAERRKLYVS SQWEVSQVPL DLCEVYGGGC HGCLMSRDPY 500 CGWDQGRCIS IYSSERSVLQ SINPAEPHKE CPNPKPDKAP LQKVSLAPNS 550 RYYLSCPMES RHATYSWRHK ENVEQSCEPG HQSPNCILFI ENLTAQQYGH 600

Рис. 26.3. Аминокислотная последовательность гликопротеина JMH.

Функции в организме

Функции гликопротеина JMH, как и лиганда CDw108, на эритроцитах в полной мере не ясны.

ГФИ-связанный гликопротеин отсутствует на эритроцитах больных пароксизмальной холодовой гемоглобинурией. Их эритроциты чувствительны к

864

действию комплемента и в большей степени подвержены гемолизу (Bobolis и

соавт. [3], Telen и соавт. [22]).

Описаны 2 больных дизэритропоэтической анемией, эритроциты которых содержали слабый антиген JMH (Bobolis и соавт. [2]).

Секретируемые и мембранные семафорины выполняют функцию сигнальных белков (белков наведения), способствующих росту аксонов нервной клетки в нужном направлении (Bron и соавт. [5], Kolodkin и соавт. [13]), участвуют в межклеточных взаимодействиях (Tamagnone, Comoglio [21]).

Плексины – основные рецепторы семафоринов – участвуют в регуляции деятельности эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной и других важнейших систем организма (Yazdani, Terman [26]).

Гликопротеин CDw108 экспрессирован преимущественно на активированных лимфоцитах и содержит аминокислотную последовательностьArg-Gly-Asp (267–269), характерную для молекул клеточной адгезии. Большое количество РНК-транскриптов SEMA7A выявлено в плаценте, тестикулах, селезенке, низкое – в головном мозге и тимусе (Lange и соавт. [14],Yamada и соавт. [25]).

Утрата антигенов JMH (и обретение фенотипа JMH −) in vivo может быть обусловлена действием внутриклеточных протеаз (Bobolis, Telen [4]). Инкубация эритроцитов при 37  оС в течение 45 мин приводила к появлению в супернатанте серологически активного JMH-протеина с мол. массой 67 кДа. Отделение протеина тормозилось ингибиторами протеаз. Высвобождение протеина JMH из изолированных мембран происходило только при добавлении цитоплазмы или нейтрофилов (Bobolis, Telen [4]).

Список литературы

1.Baldwin M.L., Ness P.M., Barasso C. et al. In vivo studies of the long term 51Cr red cell survivalofserologicallyincompatibleredcellunits//Transfusion.–1985.–V.25.–P.34–38.

2.Bobolis K.A., Lande W.M., Telen M.J. Markedly weakened expression of JMH in a kindred with congenital hemolytic anemia [Abstract] // Transfusion. – 1991. – V. 31. – 46S.

3.Bobolis K.A., Moulds J.J., Telen M.J. Isolation of the JMH antigen on a novel phosphtidylinositol-linked human membrane protein // Blood. – 1992. – V. 79. – P. 1574– 1581.

4.Bobolis K.A., Telen M.J. Biochemical study of possible mechanisms of acquired loss of JMH antigen expression [Abstract] // Transfusion. – 1991. – V. 31. – 46S.

5.Bron R., Vermeren M., Kokot N. et al. Boundary cap cells constrain spinal motor neuron somal migration at motor exit points by a semaphorin-plexin mechanism // Neural Dev. – 2007. – V. 2. – P. 21.

6.Daniels G.L., Flegel W.A., Fletcher A. et al. International Society of Blood Transfusion committee on terminology foe red cell surface antigens: Cape Town report // Vox Sang. – 2007. – V. 92. – P. 250–253.

7.Daniels G.L., Knowles R.W.Amonoclonal antibody to the high frequency red cell antigen JMH // J. Immunogenet. – 1982. – V. 9. – P. 57–59.

8.Daniels G.L., Knowles R.W. Further analysis of the monoclonal antibody H8 demonstrating a JMH-like specificity // J. Immunogenet. – 1983. – V. 10. – P. 257–258.

9.Geisland J., Corgan M., Hillard B. An example of anti-JMH with characteristics of a clinically significant antibody. //Immunohematology. – 1990. – V. 6. – P.9-11.

865