Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Гораздо меньше популяционных исследований было проведено с использо-

ванием сывороток анти-Di b (Mourant и соавт. [122], Tills и соавт. [165], EdwardsMoulds,Alperin [42], Issitt и соавт. [70]). При этом было установлено, что все без исключения Di b-отрицательные индивиды имели группу Di(a + ). Нулевой фенотип в системе Diegо [Di(a −b −)] найден не был.

Антигены Di a и Di b полностью развиты на эритроцитах новорожденных к моменту рождения (Thompson и соавт. [164], Edwards-Moulds, Aiperin [42], Layrisse, Arends [92], Lewis и соавт. [104], Tatarsky и соавт. [162], Feller и соавт. [44], Nakajima и соавт. [124]).

Антитела анти-Dia и анти-Dib

Анти-Dia

Первые 3 образца антител анти-Di a были найдены у женщин, дети которых страдали тяжелой формой ГБН, а новорожденный мисс Diego погиб от указанного заболевания (Levine и соавт. [98, 99], Tatarsky и соавт. [162]). В последующие годы были найденыдругиеобразцыантителанти-Di a,последниечастовырабатывалисьвовремя беременности,многиеизнихявилисьпричинойГБН(Richesисоавт.[143],KusnierzAlejska, Bochenek и соавт. [89], Graninger [51],Alves De Lima, Berthier [7], Zupanska и

соавт.[185]).Водномслучаеантителаанти-Di a,выявленныеуавстралийскойженщи- ныбелойрасы,имелиестественноепроисхождение(Simmonsисоавт.[153]).

Антитела анти-Di a способны вызывать посттрансфузионные реакции немедленного типа (Hinckley, Huestis [58]), однако в публикации указанных авторов сообщается об одновременном присутствии в сыворотке крови больного антител анти-с, поэтому осталось невыясненным, какие именно (анти-с или антиDi a) из них послужили причиной гемотрансфузионного осложнения.

Thompson и соавт. [164], Yasuda и соавт. [177] описали замедленные гемолитические посттрансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-Di a.

Панели стандартных эритроцитов, используемые для рутинного скрининга иррегулярных антиэритроцитарных антител, обычно не содержат клеток Di(a + ), поэтому антитела анти-Di a, как правило, не выявляют при таких исследованиях.

В странах Америки опасность посттрансфузионных реакций, обусловленных антителами анти-Di a, выше, чем в Европе, поскольку частота доноров Di(a + ) там существенно выше. Бразильскими авторами (Zago-Novaretti и соавт. [181]), изучавшими специфичность антител среди реципиентов, получавших множественные трансфузии, антитела анти-Di a были найдены у 4 из 112 (3,6 %).

Анти-Dib

Имеются сообщения о ГБН, вызванной анти-Di b-антителами. Для лечения новорожденных потребовались обменные переливания крови (Ishimori и со-

авт. [64], Orlina и соавт. [129], Uchikawa и соавт. [166]).

656

Описан случай, когда антитела анти-Di b клинических проявлений ГБН не вызвали,несмотрянаположительныйпрямойантиглобулиновыйтестсэритроцитами новорожденногоипринадлежностьантителксубклассуIgG3(Habashисоавт.[54]). В тестах с монослоем моноцитов антитела анти-Di b вызывали более высокий уровень адгезии и фагоцитоза с клетками Di(a −b + ), чем Di(a +b + ) (Lin и соавт. [108]). Антитела анти-Di b естественного происхождения не описаны. У 2 из 74 больных аутоиммунной гемолитической анемией найдены аутоантитела антиDi b, присутствовавшие наряду с антителами других специфичностей (Daniels [37]). В одном случае аутоантитела анти-Di b вызвали аутоиммунную гемолитическую анемию с выраженнымиклиническимипроявлениями(Issittисоавт.[66]).

Аллоиммунные антитела анти-Di a и анти-Di b чаще присутствуют в виде моноспецифических, реже их выявляли в сыворотках одновременно с антителами другой специфичности. Указанные антитела чаще представлены субкласса-

ми IgG1 и IgG3 (Riches и соавт. [143], Kusnierz-Alejska, Bochenek [89],Alves De Lima, Berthier [7], Zupanska и соавт. [185], Habash и соавт. [54]). Некоторые об-

разцы антител связывали комплемент и вызывали гемолиз эритроцитов in vitro

(Kusnierz-Alejska, Bochenek [89], Mollison и соавт. [119]). Описаны агглютини-

ны с указанной специфичностью (Simmons и соавт. [153]). Оптимальным методом выявления антител анти-Di a и анти-Di b является антиглобулиновый.

Японские исследователи (Miyazaki и соавт. [118]) сообщили о 2 гетерогибридомах анти-Di a, полученных слиянием клеток мышиных миелом с В-лимфоцитами лиц, сенсибилизированных к указанному антигену. Одна из гибридом продуцировала антитела IgM, взаимодействующие в прямой реакции агглютинации в солевой среде, другая секретировала антитела IgG, которые реагировали в непрямой антиглобулиновой пробе.

Антигены Wra и Wrb (Wright и Fritz)

Антигены Wr a и Wr b на протяжении многих лет после их обнаружения не удавалось отнести к какой-либо из известных эритроцитарных групповых систем. Учитывая антитетичность связи, их в 1991 г. выделили в коллекцию 211 WRIGHT, где они были обозначены WR1 (211.001) и WR2 (211.002). Лишь в

1995 г. была показана принадлежность этих антигенов к системе Diegо, куда они были внесены с новыми обозначениями – Di3 и Di4.

Редко встречающийся антиген Wr a (Wright), описанный Holman [59] в 1953 г., имеет частоту менее 1 : 1000 среди европеоидов (табл. 12.4). Обширные исследования частоты антигена Wr a были проведены среди представителей разных этнических групп. Он был обнаружен среди монголоидов и некоторых негроидов, но не был найден среди австралийских аборигенов, жителей Папуа – Новой Гвинеи (Simmons [152]).

Исследования во многих семьях показали аутосомное доминантное наследование гена Wr a в соответствии с законом Менделя (Holman [59], Kornstad [83], Metaxas, Metaxas-Buhler [117], Lewis и соавт. [103, 107]). Результаты

657

исследования в одной семье указывали на возможность сцепления генов, контролирующих экспрессию антигенов Wr a и Sd a (Lewis и соавт. [103]).

Антиген Wr a полностью развит на эритроцитах к моменту рождения, однако его выраженность варьирует.

Символ анти-Wr b было впервые использован Adams и соавт. [4] для обозначения антител, найденных в сыворотке крови женщины по фамилии Fritz, и открывавших часто встречающийся антиген, антитетичный Wr a. Эритроциты сенсибилизированной женщины сильно реагировали с антителами анти-Wr a, поэтому имелись основания полагать, что они несут двойную дозу указанного антигена. Антитела сыворотки ее крови проявляли эффект дозы, реагируя более интенсивно с эритроцитами Wr(a −), чем с эритроцитами Wr(a + ). Эритроциты второго пробанда Wr(a +b −), содержащего антитела анти-Wr b, несколько отличались от эритроцитов мисс Fritz, поскольку слабо реагировали с моноклональными антителами анти-Wr b (Dahr et al [34]). Эффект дозы антител анти-Wr a и

анти-Wr b с эритроцитами Wr(a +b −), Wr(a +b + ) и Wr(a −b + ) позднее был под-

твержден с помощью иммуноферментного варианта антиглобулинового теста

(Wren, Issitt [175]).

Секвенирование кДНК протеина полосы 3 выявило замену кодонов G 1972A

вэкзоне 16. Последняя обусловливает замену глютаминовой кислоты на лизин

вположении 58 на четвертой экстрацеллюлярной петле белка полосы 3 (Bruce и соавт. [17]). У 3 индивидов, гомозигот Wr(a −b + ), имелся кодон для Glu 58, а у гетерозигот Wr(a +b + ) – кодоны как для Glu 58, так и Lys 58.

658

Антигены Wr a и Wr b устойчивы к действию протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, папаин, фицин, бромелин, проназа), донаторов суль-

фгидрила и АЕТ (Daniels [36], Ring и соавт. [146]).

Указанные антигены не были выявлены на лимфоцитах, моноцитах и гранулоцитах в периферической крови.

Антитела анти-Wra и анти-Wrb

Анти-Wra

Антитела анти-Wr a встречаются часто. В различных сообщениях их частота среди здоровых лиц варьирует от 1 : 13 (McGuire, Funkhouser [113]) до

1 : 56–1 : 100 (Wallis и соавт. [171], Greendyke, Banzhaf [52], Lubenko, Contreras [111], Hardman, Beck [55]). Частота указанных антител существенно выше среди больных, родильниц и сенсибилизированных лиц, имеющих аллоантитела другой специфичности (Wallis и соавт. [171]).

Greendyke, Banzhaf [52] обнаружили анти-Wr a-антитела у каждого 3-го больного аутоиммунной гемолитической анемией.

С.А. Фатьянов и соавт. [2, 3] исследовали 1823 сыворотки крови здоровых лиц (доноров крови), беременных, сенсибилизированных к антигенам системы Rh, а также пациентов с сосудистой патологией (атеросклероз сосудов нижних конечностей, варикозное расширение вен, тромбофлебит) и заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) на наличие антител к антигену Wr a. Антитела выявляли непрямым антиглобулиновым и ферментным методами с эритроцитами редких фенотипов: OCCDeeWr(a + ), ОccDEeWr(a + ) и OccddeeWr(a + ) – предоставленными доктор-

ом Marcela Contreras и доктором Jeoff Poole из Национальной службы крови Великобритании (Лондон, Бристоль). Антитела анти-Wr a выявили у 1,2 % доноров, у 10,51 % беременных, у 11,42 % больных системными заболеваниями соединительной ткани, у 17,83 % больных сосудистой патологией. Среди Rhотрицательных лиц, аллоиммунизированных антигеном D, частота этих антител составила 18,52 %.

По мнению некоторых авторов, образование антител анти-Wr a в организме Wr a-отрицательных лиц в отсутствие специфической стимуляции может указывать на существование особого иммунного механизма элиминации эритроцитов in vivo, в основе которого лежит модификация протеина полосы 3 в мембране эритроцитов с возникновением de novo Wr a-подобных антигенных детерминант. В частности, присутствие анти-Wr a-антител коррелировало с интенсивностью гемолиза эритроцитов in vivo (Issitt,Anstee [65]).

Первые 2 найденных образца антител анти-Wr a явились причиной тяжелой ГБН. Позднее появились другие аналогичные сообщения (Holman [59], Arriaga и соавт. [9], Wiener, Brancato [173], Daw [41], Jorgensen, Jakobsen [77]). Антитела анти-Wr a описаны также в качестве причины гемолитических

659

посттрансфузионных реакций (Metaxas, Metaxas-Buhler [117], van Loghem и соавт. [168]).

Несмотря на высокую частоту антител анти-Wr a, случаи ГБН, так же как и посттрансфузионные реакции, обусловленные ими, регистрируют редко

(Lubenko, Contreras [111]).

Как уже отмечено выше, анти-Wr a-антитела часто присутствуют одновременно с аллоантителами другой специфичности. Это создает дополнительные трудности при производстве серологических стандартов из аллогенных сывороток, поскольку антитела анти-Wr a требуется адсорбировать, для чего необходимы эритроциты редкого фенотипа Wr(a + ) (Byrne, Byrne [22]).

К настоящему времени получены мышиные моноклональные антитела антиWr a класса IgG (гибридома BGU1-WR). Для получения гибридомы животных иммунизировали эритроцитами человека Wr(a + ) (Ring и соавт. [146]).

Анти-Wrb

Антитела анти-Wr b были впервые найдены у лиц Wr(a −b −) (Adams и соавт. [4], Dahr и соавт. [34]). Информации о клиническом значении этих антител мало. Больной En(a −)Wr(b −) с наличием антител анти-En a и анти-Wr b перенес гемолитическую посттрансфузионную реакцию замедленного типа после переливания ему6доздонорскойкровиEn(a + )(Furuhjelmисоавт.[47]).Эритроцитыноворожденного Wr(b + ), родившегося от матери, имевшей анти-Wr b-антитела, давали положительную прямую антиглобулиновую пробу, однако обменного переливания крови для лечения ребенка не потребовалось (Langley и соавт. [91]). Результаты хемилюминесцентных тестов дали основание полагать, что антитела анти-Wr b способны ускорять разрушение эритроцитовWr(b + ) in vivo (Poole и соавт. [133]).

Антитела анти-Wr b нередко имеют аутоиммунную природу. Golgfinger и соавт. [50], Issitt и соавт. [67], изучая элюаты с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией с положительным прямым антиглобулиновым тестом, у 110 пациентов выявили антитела, не относящиеся к системе Rh; у 46 – идентифицированы аутоантитела анти-Wr b, при этом у 4 они были моноспецифическими. У 2 больных указанные аутоантитела явились причиной внутрисосудистого гемолиза со смертельным исходом (Dankbar и соавт. [40],Ainsworth и соавт. [5]).

Получен ряд серий мышиных моноклональных анти-Wr b-антител (Ridgwell

и соавт. [145], Anstee, Edwards [8], Rouger и соавт. [148], Gardner и соавт. [49]),

одна гибридома, продуцирующая анти-Wr b-антитела, получена из мононуклеаров обезьян Macacus rhesus (Reid и соавт. [140]).

Наследование и полиморфизм антигенов Diegо

Посемейными исследованиями установлено, что ген Di a передается по наследству как доминантный признак (Cann и соавт. [23], Graninger [51], Lewis и

соавт. [104], Race, Sanger [137], Levine, Robinson [98], Layrisse и соавт. [96]).

Протеин полосы 3, полученный из эритроцитов, подвергнутых обработке

660