Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Антигены Duffy и малярия

Малярийный паразит Plasmodium vivax вызывает четырехдневную форму малярии, которая протекает более легко, чем заболевание, вызываемое Plasmodium falciparum. Большинство негроидов не подвержены малярии, вызы-

ваемой P. vivax.

Miller и соавт. [109, 110], а затем Hadley и соавт. [62, 63] установили, что эритроциты Fy(a −b −) in vitro невосприимчивы к инвазии обезьяньими малярийными паразитами Plasmodium knowlesi. До Miller и соавт. инвазию эритроцитов не связывали с фенотипом клеток по системе Duffy. Это стало очевидным после проведения аналогичных экспериментов с P. vivax (Barnwell и соавт. [17]).

Среди искусственно зараженных P. vivax 17 добровольцев (11 негров и 6 белых) симптомы заболевания развились у всех, за исключением 5 негров с фено-

типом Fy(a −b −) (Miller и соавт. [109]).

Среди 420 жителей Гондураса, из которых 247 имели фенотип Fy(a −b −), 14 (7 негров и 7 белых) болели малярией, вызванной P. vivax. Все 14 были Duffyположительными (Spencer и соавт. [152]).

Антитела к P. vivax обнаруживали исключительно у Duffy-положительных лиц, а антитела к P. falciparum – с одинаковой частотой у Duffy-положительных и Duffy-отрицательных лиц (Spencer и соавт. [152]).

Весьма вероятно, что высокая частота фенотипа Fy(a −b −) среди жителей Африки является результатом естественного отбора особей, устойчивых к инфицированию P. vivax. Лица, гомозиготные по молчащему гену Fy, имеют селективное преимущество, поскольку не болеют малярией. В некоторых районах Западной Африки частота гена Fy среди населения достигает почти 100 %, хотя P. vivax в этих областях не встречается (Welch и соавт. [176]). Элиминацию паразитов в этих районах объясняют отсутствием подходящего объекта (людей Fy + ) для реализации жизненного цикла плазмодия.

Эритроциты Fy(a −b −) устойчивы in vitro к инвазии P. vivax и P. knowlesi, в то время как в эритроциты Fy(a +b + ) указанные малярийные плазмодии проникают (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [108, 110]). Устойчивость эритроцитов Fy(a −b −) представителей других рас (индейцы, австралийцы) к инвазии

P. knowlesi не изучена.

Малярийные плазмодии P. knowlesi способны связаться с эритроцитами Fy(a −b −), однако не могут проникать внутрь (Mason и соавт. [102], Miller и соавт. [107, 110]). Инвазия Duffy-положительных эритроцитов P. vivax и P. knowlesi блокируется моноклональными антителами анти-Fy6 (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [110]).

Хемокины IL-8 и MGSA, для которых Duffy-гликопротеин является рецептором, также блокировали инвазию Duffy-положительных эритроцитов P. knowlesi [70]. Обработка указанных клеток химотрипсином повышала их устойчивость к инвазии P. vivax и P knowlesi, а трипсин подобного эффекта не оказывал (Barnwell [17], Miller и соавт. [110]). Эффект оказался сходным в действии

621

протеаз на антигены Fy a, Fy b и Fy6, но не Fy3 и Fy5, которые были устойчивы к действию химотрипсина. Интересно, что эритроциты Fy(a −b −), обработанные трипсином или сиалидазой, поддавались инвазии P. knowlesi (Mason и соавт. [102]). Указанные малярийные паразиты внедрялись преимущественно в ретикулоциты, несущие повышенное количество антигена Fy6 по сравнению со зрелыми эритроцитами (Woolley и соавт. [181]).

В табл. 10.6 приведены Duffy-фенотипы низших приматов, эритроциты которых подвержены инвазии P. vivax и P. knowlesi. Несмотря на отсутствие антигена Fy6 (антигены Fy b и Fy3 присутствуют), эритроциты Macacus rhesus заражаются P. knowlesi, но резистентны к P. vivax. Эритроциты обезьян-капуцинов Нового Света имели фенотип Fy: −1, −2, 3, 6 и не поражались P. vivax и P. knowlesi. Эти данные свидетельствуют о важной роли эпитопов Fy6 в инвазии эритроцитов паразитами P. vivax (Palatnik, Rowe [130]).

Таблица 10.6.

Инвазия эритроцитов человека и обезьян малярийными плазмодиями

Протеины, связывающиеся с Duffy-положительными эритроцитами, но инертные по отношению к эритроцитам Fy(a −b −), обнаружены Haynes и соавт. [68], Wernheimer, Barnwell [177] в супернатантах культур P. vivax и P. knowlesi на этапе образования мерозоитов. Протеины, выделенные из P. knowlesi, и P. vivax, имели мол. массу 135 и 140 кДа соответственно. Связывание их с эритроцитами удавалось ингибировать антителами анти-Fy6, а также хемокинами

IL-8 и MGSA (Haynes и соавт. [68], Miller и соавт. [111], Wernheimer, Barnwell [177]). Обработка Duffy-положительных клеток химотрипсином предотвращала связывание этих протеинов с клетками, а обработка трипсином была

622

малоэффективной. Эритроциты Fy(a −b −), подвергнутые инвазии P. knowlesi, не связывали протеины, выделенные из культур указанного паразита (Mason и соавт. [102], Haynes и соавт. [68]). Очищенный протеин паразита специфически связывался с очищенным Duffy-протеином. Гены, кодирующие синтез обоих протеинов, удалось клонировать. Установлено, что экстрацеллюлярные домены каждого из белков в шести регионах имели одинаковую аминокислотную последовательность (Adams и соавт. [9]). Клетки линии COS-7 экспрессировали участки, богатые цистеином, за счет которых формировались розетки с Duffyположительными эритроцитами, но не эритроцитами Fy(a −b −) (Chitnis, Miller [33]). Розеткообразование блокировалось синтетическими пептидами, в которых аминокислотные последовательности в позициях 8–42 были идентичны таковым на N-терминальном домене Duffy-гликопротеина (Chitnis и соавт. [32]). Эритроциты лиц, гетерозиготных по мочащему гену Fy, связывали меньшее количество протеина P. vivax по сравнению с клетками людей, обладающих двумя генами FY. Это может свидетельствовать о том, что в районах, эндемичных по P. vivax, даже гетерозиготность по гену Fy создает селективные преимущества (Michon и соавт. [106]). Протеины P. knowlesi и P. vivax, вступающие в реакцию соединения с Duffy-гликопротеином эритроцитов человека, имели высокую степень гомологии с гликопротеином P. falciparum (Adams и соавт. [9]). Анализ лигандов, связывающихся с Duffy-гликопротеинами, позволил идентифицировать вариабельные гены var, кодирующие эндотелиальные цитоадгезивные протеи-

ны у P. vivax (Hadley, Peiper [63], Pogo, Chaudhury [135]).

Singh и соавт. [149] выделили функциональный участок протеина P. vivax – PvRII, связывающегося с Duffy-гликопротеином. Протеин PvRII оказался высокоиммуногенным и стимулировал выработку специфических антител в высоком титре. Последние ингибировали связывание P. vivax с эритроцитами. Протеин PvRII перспективен для создания вакцины против P. vivax, которая предохраняет также от заражения P. falciparum (Singh и соавт. [149],Williams и соавт. [180]).

Jilma-Stohlawetz и соавт. [82] сообщили о различиях в содержании хемокинов у мужчин и женщин. Содержание в плазме фактора хемотаксиса моноцитов было выше у мужчин, а также у лиц с фенотипом Fy(a −b −).

Уреципиентов с пересаженной почкой во время кризов отторжения (Segerer

исоавт. [145, 146], Alkalin, Neylan [12]), а также у больных раком предстательной железы (Lentsch [88]) концентрация хемокинов повышалась.

Н.Д. Герасимова [1] нашла повышенную частоту фенотипа Fy(a −) у онколо-

гических больных.

Список литературы

1.Герасимова Н.Д. Распределение эритроцитарных антигенов и антител у онкологических больных: автореф. дис. … канд. биол. наук. – М., 2003. – 16 с.

2.Групповые системы крови и гемотрансфузионные осложнения / под ред. проф.

М.А. Умновой. – М.: Медицина, 1989. – 160 c.

623

3.Доссе Ж. (Dausset J) Иммуногематология / пер. с фр. Ю.И. Лорие / под ред. П.Н. Косякова. – М: Медгиз, 1959. – 638 с.

4.Мороков В.А. Генетические маркеры эритроцитов среди субпопуляций коми // Гематол. и трансфузиол. – 1989. – № 10. – С. 24–27.

5.Мороков В.А. Случаи сенсибилизации резус-положительных лиц фенотипа CCDee антигенами эритроцитов // Гематол. и трансфузиол. – 1990. – № 5. – С. 30.

6.Пискунова Т.М. Распределение фактора Даффи (Fy a) среди населения Москвы // Вопросы антропологии. – 1964. – Вып. 18. – С. 104–108.

7.УмноваМ.А.,СкачиловаН.Н.,ПискуноваТ.М.идр.Гемотрансфузионныеосложнения, обусловленные несовместимостью по фактору Даффи (Fy a) // Пробл. гематол. – 1982. – № 12. – С. 11–16.

8.УмноваМ.А.,СкачиловаН.Н.,ПискуноваТ.М.идр.НеобычныеантителасистемыДаффиу больнойгемотрансфузионнымосложнением//Пробл.гематол.–1977.–№12.–С. 38–40.

9.Adams J.H., Kim Lee Sim B., Dolan S.A. et al. A family of erythrocyte binding proteins of malaria parasites // Proc. Nat.Acad. Sci. USA. – 1992. – V. 69. – P. 340–350.

10.Albrey J.A., Vincent E.E.R., Hutchinson J. et al. A new antibody, anty-Fy3, in the Duffy blood group system // Vox Sang. – 1971. – V. 20. – P. 29–35.

11.Algora M., Barbolla L., Contreras M. Naturally occurring anti-D, anti-K, anti-Fy a, antiLe ab // Vox Sang. – 1991. – V. 61. – P.141.

12.Alkalin E., Neylan J.F. The influence of Duffy blood group on renal allograft outcome in AfricanAmericans // Transplantation. – 2003. – V. 75. – P. 1496–1500.

13.Badakere S.S., Bhatia H.M.Afatal transfusion reaction due to anti-Duffy (Fy a): case report // Indian J. Med. Sci. – 1970. – V. 24. – P. 562–564.

14.Badakere S.S., Bhatia H.M., Sharma R.S., Bharucha Z. Anti-Fy b (Duffy) as a cause of transfusion reaction: case report // Indian J. Med. Sci. – 1970. – V. 24. – P. 565–567.

15.BakerJ.B.,GrewarD.,LewisM.etal.Haemolyticdiseaseofthenewbornduetoanti-Duffy (Fy a) //Arch. Dis. Child. – 1956. – V. 31. – P. 298–299.

16.BaldwinM.,ShireyR.S.,CoyleK.etal.Theincidenceofanti-Fy a andanti-Fy b antibodiesin Black and White patients [Abstract] // Transfusion. – 1986. – V. 26. – P.546.

17.Barnwell J.W., Nichols M.E., Rubinstein P. In vitro evaluation of the role of the Duffy blood group in erythrocyte invasion by Plasmodium vivax // J. Exp. Med. – 1989. – V. 169. – P. 1795–1802.

18.Beattie K.M. Letter // Immunohematology. – 1984. – V. 1. – P. 14.

19.Behzad O., Lee C.L., Gavin J., Marsh W.L. A new antierythrocyte antibody in the Duffy system: anti-Fy4 // Vox Sang. – 1973. – V. 24. – P. 337–342.

20.Bony V., Gane P., Bailly P., Cartron J.-P. Time-course expression of polypeptides carrying blood group antigens during human erythroid differentiation // Brit. J. Haemat. – 1999. – V. 107. – P. 263–274.

21.BowenD.T.,DevenishA.,DaltonJ.,HewittP.E.Delayedhaemolytictransfusionreactiondue to simultaneous appearance of anti-Fy a and anti-Fy5 //Vox Sang. – 1988. –V. 55. – P. 36–36.

22.Boyland I.P., Mufti G.J., Hamblin T.J. Delayed hemolytic transfusion reaction caused by anti-Fy b in splenec tomized patient // Transfusion. – 1982. – V. 22. – P. 402.

23.Buchanan D.I., Sinclair M., Sanger R. et al. An Alberta Crew Indian with rare Duffy antibody, anti-Fy3 // Vox Sang. – 1976. – V. 30. – P. 114–121.

24.Carreras Vescio L.A., Farina D., Rodigo M., Sola A. Hemolytic disease of the newborn caused by anti-Fy b // Transfusion. – 1987. – V. 27. – P. 366.

25.Cedergren B., Giles C.M. An Fy xFy x individual found in Northern Sweden // Vox Sang. – 1973. – V. 24. – P. 264–266.

26.Chan-Shu S.A. The second example of anti-Duffy5 // Transfusion. – 1980. – V. 20. – P. 358–360.

624

27.Chaudhuri A., Nielsen S., Elkjaer M.-L. et al. Detection of Duffy antigen in the plasma membranes and caveolae of vascular endothelial and epithelial cells of nonerythroid organs

//Blood. – 1997. – V. 89. – P. 701–712.

28.Chaudhuri A., Polyakova J., Zbrzezna V. et. al. Cloning of glycoprotein D cDNA, which encodesthemajorsubunitoftheDuffybloodgroupsystemandthereceptorforthePlasmodium vivax malaria parasite // Proc. Nat.Acad. Sci. USA– 1993. –V. 90. – P. 10793–10797.

29.Chaudhuri A., Polyakova J., Zbrzezna V., Pogo A.O. The coding sequence of Duffy blood group gene in humans and simians: restriction fragment length polymorphism, antibody and malarial parasite specificities, and expression in nonerythroid tissues in Duffy-negative individuals // Blood. – 1995. – V. 85. – P. 615–621.

30.Chaudhuri A., Zbrzezna V., Johnson C. et. al. Purification and characterization of an erythrocyte membrane protein complex carrying Duffy blood group antigenicity: possible receptor for Plasmodium vivax and Plasmodium knowlesi malaria parasite // J. Biol. Chem. – 1989. – V. 264. – P. 13770–13774.

31.Chaundhury A., Zbrzezna V., Polyakova J. et al. Expression of the Duffy antigen in K562 cells. Evidence that it is the human erythrocyte chemokine receptor // J. Biol. Chem. – 1994. – V. 269. – P. 7835–7838.

32.Chitnis C.E., Chaudhury A., Horuk R. et al. The domain of the Duffy blood group antigen for binding Plasmodium vivax and P. knowlesi malarial parasites to erythrocytes // J. Exp. Med. – 1996. – V. 184. – P. 1531–1536.

33.Chitnis C.E., Miller L.H. Identification of the erythrocyte binding domains in Plasmodium vivax and Plasmodium knowlesi proteins involved in erythrocyte invasion // J. Exp. Med. – 1994. – V. 180. – P. 497–506.

34.Chown B., Lewis M., Kaita H. Atypical Duffy inheritance in three Caucasian families: a possible relationship to Mongolism //Amer. J. Hum. Genet. – 1965. – V. 17. – P. 188.

35.Chown B., Lewis M., Kaita H.The Duffy blood group system in Caucasians: evidence for a new allele //Amer. J. Hum. Genet. – 1965. – V. 17. – P. 384–389.

36.Colledge K.I., Pezzulich M., Marsh W.L. et al.Anti-Fy5, an antibody disclosing a probable associationbetweentheRhesusandDuffygenes//VoxSang. –1973.–V.24.–P.193–199.

37.ColliganD.A.,MackieA.,FraserR.H.Productionofmurinemonoclonalanti-Fy b [Abstract]

//Transfus. Med. – 2000. – V. 10 (Suppl. 1.). – P.6.

38.Contreras M., Gordon H., Tidmarsh E.Aproven case of maternal alloimmunization due to Duffy antigens in donor blood used for intrauterine transfusion // Brit. J. Haemat. – 1983. – V. 53. – P. 355–356.

39.Cook P.J.L., Page B.M., Johnston A.W. et al. Four further families informative for 1q and the Duffy blood group // Cytogenet. Cell Genet. – 1978. – V. 22. – P. 378–380.

40.Cutbush M., Mollison P.L. The Duffy blood group system // Heredity. – 1950. – V. 4. – P. 383–389.

41.Cutbush M., Mollison P.L., Parkin D.M. A new human blood group // Nature. – 1950. – V. 165. – P. 188–189.

42.Daniels G.L. ed. Third International Workshop on MonoclonalAntibodiesAgainst Human Red Blood Cell and Related Antigens // Transfus. Clin. Biol. – 1997. – V. 4. – P. 99–114 (papers).

43.DanielsG.L.HumanBloodGroups.–2-nded.–Oxford:BlackwellScience,2002.–560 p.

44.Daniels G.L., Green C. Expression of red cell surface antigens during erythropoesis // Vox Sang. – 2000. – V. 78 (Suppl. 1). – P. 149–153.

45.Darbonne W.C., Rice G.C., Mohler M.A. Red blood cells are a sink for interleukin 8, a leukocyte chemotaxin // J. Clin. Invest. – 1991. – V. 88. – P. 1362–1369.

46.Dawson T.C., Lentsch A.B., Wang Z. et al. Exaggerated response to endotoxin in mice lacking the Duffy antigen / receptor for chemokines (DARC) // Blood. – 2000. – V. 96. – P. 1681–1684.

625