Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Некоторым исследователям не удавалось элюировать антитела Lutheran с эри-

троцитов In(Lu) (Crawford и соавт. [27], Wright, Moore [150]).

В то же время адсорбция – элюция антител анти-Lu a и анти-Lu b позволяют выявить истинный рецессивный тип Lunull у некоторых лиц In(Lu). Посемейные исследования выявили рекомбинацию генов LU и In(Lu) (Taliano et. al. [134]). На рис. 8.2 представлена родословная семьи, показывающая независимость супрессорного гена In(Lu) от локуса LU. Исследования в других семьях позволили установить рекомбинации In(Lu) и генов, контролирующих системы ABO, MNS, P1, Rh, Kell, Kidd, Cartrwrigh, Colton, Se и HLA(Rowe и соавт. [118], Shaw

и соавт. [123]). Статистический анализ подтвердил отсутствие коррелятивной связи гена In(Lu) с перечисленными локусами групп крови.

О выявлении каких-либо антител системы Lutheran в сыворотках крови лиц, имеющих фенотип In(Lu), ни разу не сообщалось. Вероятно, иммунная система таких индивидов не реагирует на антигенные детерминанты указанной системы как на чужеродные. Антитела не были найдены в сыворотках крови 12 женщин группы In(Lu), родивших детей с нормально выраженны-

ми антигенами Lu (Shaw и соавт. [123], Wright, Moore [150]).

Ген In(Lu) подавляет синтез антигенов Lutheran. Кроме того, на эритроцитах лиц In(Lu) снижена экспрессия ряда других антигенов, не относящихся к системе Lutheran. Интересен тот факт, что у индивидов с рецессивным типом Lunull эти антигены выражены нормально.

Присутствие гена In(Lu) вызывает супрессию антигена Р1, хотя этот эффект менее выражен, чем в отношении факторов Lutheran. Crawford и соавт. [27], Gibson [57], Shaw и соавт. [123] привели данные обследования 236 человек, членов 41 семьи, среди которых были индивиды In(Lu) (табл. 8.5). Распределение антигенов Р1 и Р2 среди носителей фенотипа In(Lu) существенно отличалось от распределения этих антигенов у лиц с фенотипом не-In(Lu).

У 36 лиц Lunull антиген Р1 был выражен нормально + , что могло быть обусловлено присутствием высокоактивного аллеля Р1 , или гомозиготностью по нему,

или обеими причинами одновременно. У лиц с рецессивным типом Lunull выраженность антигена Р1 также не отличалась от нормы. В 3 семьях у родите-

лей Р2Lunull × Р2Lu(a −b + ) были дети Р1Lu(a −b + ), что подтверждает ингибирующий эффект гена In(Lu) на ген Р 1 (рис. 8.3).

Таблица 8.5

Угнетение экспрессии антигена Р1 геном In(Lu) на примере 41 семьи

* в скобках количество ожидаемых лиц соответствующего фенотипа.

536

Рис. 8.3. Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния, Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и III-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие гена In(Lu), в то время как I-2 имеет фенотип Р1 и обладает геном In(Lu), I-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1+, поэтому экспрессирует Р1 в присутствие гена In(Lu).

К антигенам, экспрессия которых снижена в присутствии гена In(Lu), относят фактор i. Антиген i хорошо выражен на эритроцитах новорожденных, однако его экспрессия резко снижена у детей In(Lu) (Crawford и соавт. [29]).

У взрослых людей, имевших фенотип Lunull, антиген I был выражен нормально: какого-либо супрессорного влияния на ген I ген In(Lu) не оказывал.

На эритроцитах In(Lu) слабо экспрессированы антигенные детерминанты CD44. Этот кластер дифференцировки несет антигены In a и In b системы Indian, которые, помимо эритроцитов, экспрессированы на других клетках. Антигенные детерминанты In b у лиц In(Lu) ослаблены. У лиц с рецессивным типом Lunull антигенные детерминанты CD44, в том числе антиген In b, выраже-

ны нормально (Spring и соавт. [132], Telen, Green [137]).

По данным Poole, Giles [109], Marsh и соавт. [88], со структурой CD44 ассоци-

ирован часто встречающийся антиген AnWj (Anton). Он слабо выражен на эритроцитах In(Lu), в связи с чем сначала был причислен к системе Lutheran и получил обозначение Lu15. Однако далее выяснилось, что антиген AnWj нормально выражен на эритроцитах лиц с рецессивным типом Lunull. По этой причине антигенAnWj был исключен из описываемой системы, а обозначение Lu15 – из номенклатуры групп крови и его более не используют (Poole и соавт. [110]).

537

Ген In(Lu) угнетает также экспрессию антигенов системы Knops: Kn a, McC a, Sl a и антигенов Yk a, Cs a коллекции 205 Cost (Daniels и соавт. [40]). Известно, что указанные антигенные детерминанты являются рецепторами компонентов С3 / С4 системы комплемента, CR1 (CD35), однако In(Lu) не влияет на экспрес-

сию CR1 (Moulds, Shah [97]).

Ингибирующий эффект In(Lu) установлен также в отношении антигена

MER2 системы RAPH (Daniels [36]).

Интересный феномен, связанный с фенотипом по системе Lutheran, обнаружен в экспериментах с лошадиным антилимфоцитарным иммуноглобулином, который применяют в трансплантологии для профилактики кризов отторжения. Оказалось, что он значительно слабее реагирует с эритроцитами In(Lu) по сравнению с любыми другими, включая Lunull (Anderson и соавт. [4], Postoway, Garratty [112]).

Слабая агглютинация эритроцитов In(Lu) отмечена также с конканавалином А – растительным лектином, агглютинирующим эритроциты человека. Указанный лектин реагирует главным образом с протеином полосы 3 (band 3 protein), транспортером анионов. В связи с этим высказано предположение, что гликозилирование анионных транспортеров на клетках In(Lu) отличается от нормального (Udden и соавт. [145]).

Вместе с тем на эритроцитах имеется уникальная структура – CDw75, выраженность которой усиливается в присутствии гена In(Lu). Этот лиганд, помимо эритроцитов, содержится в лимфоцитах и распознается моноклональными антителами. Биохимическая природа и физиологические функции эпитопа CDw75 до конца не выяснены, известно лишь, что для его экспрессии необходимо присутствие N-гликанов с остатками α2,6-сиаловых кислот (Bast и соавт. [8], Guy и соавт. [63, 64]). Эпитоп CDw75 выражен нормально на эритроцитах лиц Lunull рецессивного типа, но отсутствует у индивидов Lunull Х-ассоциированного (Tippett, Guy [141]). На эритроцитах пуповинной крови CDw75 отсутствует.

Лица, имеющие фенотип In(Lu), соматически здоровы и не обнаруживают каких-либо признаков анемии (снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитоз), хотя у членов трех семей, наследовавших In(Lu), имелся акантоцитоз (Ballas и соавт. [6], Udden и соавт. [145]). Выживание аутологичных эритроцитов In(Lu) in vivo было нормальным (Ballas и соавт. [6]), осмотическая резистентность эритроцитов соответствовала норме. Инкубация эритроцитов In(Lu) в плазме в течение 24 ч при 37  оС повышала их осмотическую резистентность. При этом отмечали утрату значительной части ионов калия и относительное повышение содержания натрия; в целом концентрация катионов снижалась. Эти изменения позволяют объяснить повышение осмотической резистентности (Udden и соавт. [145]). Выраженный гемолиз эритроцитов In(Lu) наблюдали при хранении их в растворе Алсевера (глюкозидцитратный консервант для эрмассы) при 4  оС, разрушение клеток уменьшалось после добавлении глюкозы или АТФ.

538

По мнению Tippett [140], ингибирующий эффект гена In(Lu), оказываемый одновременно на несколько различных локусов, контролирующих групповые антигены эритроцитов, является уникальным. Моделей, которые могли бы объяснить этот феномен, пока не предложено.

Marcus и соавт. [86] высказали предположение, что Lunull доминантного типа может быть результатом действия гликозилтрансферазы, присоединяющей дополнительные сахара к структуре-предшественнику.

Udden и соавт. [145] полагают, что частичное редуцирование рецепторов для конканавалинаАнаэритроцитахIn(Lu)обусловленонеобычнымгликозилированиемуглеводныхпоследовательностей,общихдлягликопротеиновигликолипидов.

Shaw и Tippett [124] считают, что в присутствии In(Lu) могут возникать конформационные изменения некоторых мембранных структур, затрудняющие их связывание с антителами.

По мнению Daniels и соавт. [40], ген In(Lu) кодирует ДНК-связывающий протеин или какой-либо из факторов транскрипции, ингибирующий функции генов, ответственных за синтез мембранных структур.

Lunull Х-ассоциированный

В 1986 г. Norman и соавт. [101] обследовали большую австралийскую семью (рис. 8.4),пятерочленовкоторойимелифенотип Lunull схарактеристикамикакрецессивного, так и доминантного типа. Эритроциты типировались как Lu(a −b −), слабо адсорбировали анти-Lu b-антитела, содержали антиген AnWj; экспрессия антигена i была повышена. Экспрессия антигена Р1 была слабой, хотя это могло быть обусловлено присутствием слабого гена Р1 + в данной семье.

Рис. 8.4. Х-сцепленное наследование Lunull [101]. Темными фигурами обозначены лица Lu(a−b−), светлыми – Lu(a−b+). ВселицаLunull –мужчины(XS2 / Y),унаследовавшиегенXS2 от своих матерей, являющихся гетерозиготами XS2 / XS1.

Особенностью обнаруженного варианта Lunull являлось наследование инициирующего гена. Возникновение фенотипа Lunull в указанной семье не могло быть обусловлено геном In(Lu), поскольку родители троих лиц Lunull имели группу Lu(a −b + ). Возможную гомозиготность по рецессивному гену Lu также исключили, поскольку

539

в этом случае ген Lu должен был иметься одновременно у 5 различных неродственных лиц, что представляется маловероятным. Характер наследования гена указы-

валнаегорецессивныйтип,ассоциированныйсХ-хромосомой.ВселицаLunull были мужчинами, среди представителей следующего поколения не было лиц указанного

фенотипа (см. рис. 8.4). Регуляторный локус был маркирован как XS, обычный часто встречающийся аллель – XS1, а редкий ингибиторный, вызывающий супрессию генов LU, – XS2. В данной семье мужчины с фенотипом Lunull были гемизиготными по ингибиторномуаллелю(XS2 / Y),женщины–гетерозиготными(XS1 / XS2).

Williamson и соавт. [148] привели случай аутоиммунной тромбоцитопении у мужчины, временно утратившего антигены Kell и имевшего антитела анти-Ku (KEL5). Его эритроциты нормально экспрессировали антигены Lu a, Lu b и антиген LW a системы LW. Через год экспрессия антигенов Kell нормализовалась, анти- Ku-антитела исчезли, однако имела место утрата антигенов Lutheran, а сыворотка крови содержала антитела анти-Lu3. Экспрессия антигена LW a резко снизилась.

Poole и соавт. [111] наблюдали еще одого больного группы Lu(a −b + ) с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой. В течение заболевания его фенотип сменился на Lu(a −b −), экспрессия антигенов AnWj и LW оставалась нормальной. Сыворотка крови содержала анти-Lu-подобные антитела.

Другие антигены LU

Помимо антигенов Lu a, Lu b и Lu3 в систему Lutheran входят 16 других антигенов: 12 часто встречающихся, 2 редко встречающихся и 2 с частотой 50–80 % (см. табл. 8.1). Шесть из них являются продуктами аллельных генов и образуют антитетичные пары: Lu6 и Lu9, Lu8 и Lu14,Au a иAu b. Антигены Lu4, Lu5, Lu7, Lu12, Lu13, Lu20 и Lu21 отсутствуют на эритроцитах Lunull.

Антигены Lutheran локализуются в основном на гликопротеине Lu, многие слабо экспрессированы на эритроцитах новорожденных, не имеют рекомбина-

ций и кроссинговера (Daniels и соавт. [33, 38], Levene и соавт. [80], Parsons и соавт. [104], Reid и соавт. [116]).

Локализация детерминант Lu11, Lu16 и Lu17 на гликопротеине Lu не доказана, поэтому по отношению к ним используют обозначение «пара-Lutheran».

Антигены Lu11, Lu16 и Lu17 отсутствуют на эритроцитах Lunull и In(Lu) рецессивного типа. Антиген Lu17 присутствует на эритроцитах Lunull Х-ассоциированного типа.

БольшинствоантителLutheranневызываетгемолитическихосложненийиГБН.

Lu4

Bove и соавт. [12] нашли единственный образец антител анти-Lu4. Двое сибсов белой женщины группы Lu: −4, у которой были выявлены антитела, также имели фенотип Lu: −4. Все лица, кровь которых исследована с использованием указанной сыворотки(2700человек,преимущественнодоноров),имелифенотипLu4 +.

АнтигенLu4размещаетсянавторомIgSF-доменегликопротеинаLu(см.рис.8.1).

540