Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Metaxas и соавт. [93]). В большинстве случаев антитела анти-Lu b являлись смесью IgM и IgG, некоторые сыворотки содержали также фракцию IgA(Adkins [3], Dube, Zoes [43], Mollison и соавт. [94], Peters и соавт. [108]). Анти-Lu b чаще были представлены субклассом IgG1, однако встречались также IgG2 и IgG4 (Hardman, Beck[65],Herronисоавт.[69],Novotnyисоавт.[102]).

Описаны 2 образца мышиных моноклональных антител анти-Lu b, которые не были идентичны аллогенным. В тестах адсорбции – элюции они частично реагировали с эритроцитами Lu(a +b −) и Lunull (Daniels [35], Inglis и соавт. [71], Judson и соавт. [75], Telen [135]).

Анти-Lu3

Всех индивидов с рецессивным типом Lunull удалось выявить по наличию в их крови антител к антигену с очень высокой частотой встречаемости. Эти антитела первоначально были обозначены как анти-Lu ab и позднее – анти-Lu3 (Bove и соавт. [12], Melonas, Noto [91]). Указанные антитела не являются простой смесью анти-Lu a и анти-Lu b и реагируют одинаково интенсивно с эритроцитами Lu(a −b + ) и Lu(a +b −) и могут быть адсорбированы клетками любого из указанных фенотипов. Адсорбция антител эритроцитами Lu(a −b + ) полностью устраняла их способность агглютинировать эритртроциты Lu(a +b −), а адсорбция эритроцитами Lu(a +b −) устраняла их способность агглютиниро-

вать эритроциты Lu(a −b + ) (Darnborough и соавт. [41], Myhre и соавт. [100]).

Антиген Lu3 всегда присутствует на эритроцитах, если они экспрессируют какой-либо из антигенов системы Lutheran. Эритроциты лиц с другими типами Lunull (доминантным и Х-связанным) не агглютинируются антителами анти-Lu3, однако способны их адсорбировать, что было показано с помощью адсорбции – элюции.

Имеются сообщения о получении мышиных моноклональных антител, специфичность которых близка к анти-Lu3. Указанные антитела реагировали со всеми образцами эритроцитов, за исключением Lunull (Parsons и соавт. [105], Telen [135], Zelinski и соавт. [154]).

Клиническое значение

Антитела системы Lutheran не считаются клинически значимыми. По данным ряда авторов, ГБН, обусловленная антителами анти-Lu a и анти-Lu b, протекала в легкой форме и не требовала лечения, не считая фототерапии. В то же время прямая антиглобулиновая проба с эритроцитами новорожденных была положительной, содержание билирубина повышено (Boulton [11], Dube, Zoes [43], Francis, Hatcher [53], Inderbitzen, Windle [70], Kissmeyer-Nilssen [77], Molthan, Crawford [95], Scheffer, Tamaki [122]). Одной из возможных причин легкого течения ГБН при несовместимости по факторам LU является их слабая выраженность на эритроцитах новорожденных. Существует и другое объяснение: значительная часть материнских антител адсорбируется на клетках

531

плаценты, которые содержат гликопротеины Lutheran, что в значительной мере смягчает воздействие антител на организм плода.

Антитела системы Lutheran не вызывали гемолитических посттрансфу-

зионных реакций. Castillo, Leveque [20], Greenwalt, Sasaki [61], Mollison и со-

авт. [94], Molthan, Crawford [95] описали единичные случаи замедленных посттрансфузионных реакций с легким течением и умеренно выраженной желтухой. Эритроциты Lu(a + ) с радиоактивной меткой, будучи введенными больным, имеющим анти-Lu a-антитела, имели нормальную продолжительность жизни (Greendyke, Chorpenning [60]). Аналогичные исследования в отношении анти- Lu b-антител подтвердили, что лишь часть меченых эритроцитов выводится из сосудистого русла (Boulton [11], Cutbush, Mollison [32], Tilley и соавт. [138]).

Фенотип Lunull

Как и другие групповые системы эритроцитов, система Lutheran может быть представлена нулевым фенотипом. Фенотип Lunull, впервые описанный Crawford и соавт. [27] в 1961 г. как Lu(a −b −), возникает вследствие трех причин:

––гомозиготность по рецессивному аллелю LU −;

––наличие доминантного супрессорного гена In(Lu) независимого от LU; ––гомозиготность по Х-сцепленному супрессорному гену.

Истинным нулевым фенотипом является первый из указанных в табл. 8.3, поскольку только в этом случае отсутствие антигенов LU обусловлено собственно геном LU, в 2 других случаях следовые количества вещества Lutheran на эритроцитах удается выявить специальными методами исследования.

Фенотип Lunull преимущественно обусловлен доминирующим геном In(Lu). Так, приисследовании50семей,средичленовкоторыхимелисьлицаLunull,доминантный тип наследования супрессорного гена был доказан в 41 случае. В 9 других случаях причину фенотипа Lunull точно установить не удалось, хотя серологические данные (наличие следовых количеств групповых субстанций Lutheran) также указывали на наследованиесупрессорногогена(Roweисоавт.[118],Shawисоавт.[123]).

Несколько обширных исследований, проведенных в Англии Darnborough и со-

авт. [41], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], позволили устано-

вить частоту фенотипа Lunull – 0,005–0,012 % (табл. 8.4). Среди негров Детройта

(США) этот показатель соответствовал 0,027 % (Winkler, Hamilton [149]), у до-

норов Хьюстона (США) – 0,02 % (Udden и соавт. [145]); у жителей Портленда

532

частота фенотипа Lunull – 0,12 % (Lukasavage [82]). В последнем случае данные могут быть не совсем точными, поскольку автор использовал сыворотку, содержащую антитела анти-AnWj к часто встречающемуся антигену Anton (Lu15), который на протяжении ряда лет считали частью системы Lutheran.

Broadberry и соавт. [14] нашли фенотип Lunull у китайцев.

Lunull рецессивного типа

Фенотип Lunull, сформировавшийся за счет рецессивного гена, впервые описан Darnborough и соавт. [41] у англичанки, миссис LB. Сыворотка ее крови содержала антитела, реагировавшие с эритроцитами всех обследованных лиц за исключением членовеесемьи(Crawfordисоавт.[27]).Титрованиесыворотоканти-Lu b эритроцитамидетеймиссисLBпоказало,чтоэтиэритроцитысодержаттолько1,ане2дозы указанного антигена. Авторы пришли к выводу, что миссис LB гомозиготна по рецессивномуаморфномугенуLu  −,находящемусяподконтролемлокусаLU.

Позднее 7 индивидов с рецессивным типом Lunull были найдены в одной канадской и двух японских семьях (Brown и соавт. [15], Mallinson и соавт. [85], Myhre и соавт. [100]). В этих семьях родители были кровными родственниками. Авторы подтвердили рецессивный характер наследования молчащего гена Lu  −.

В сыворотках крови 5 лиц Lunull присутствовали антитела, реагировавшие со всеми образцами эритроцитов, за исключением Lunull. Антитела получили обозначение анти-Lu3.

В одном случае женщина Lunull (с предполагаемым генотипом Lu  −/Lu  −), имевшая анти-Lu3-антитела,состоялавбракесмужчинойLu(a +b + )(генотипLu a / Lu b).Еедети имели фенотип Lu(a −b + ) и Lu(a +b −) (генотип Lu  −/Lu b и Lu a / Lu  − соответственно). Такимобразом,антигенныйстатусдетейнемогслужитьисточникомееаллоиммунизацииантигеномLu3,которыйпредставляетсобойантигенLu ab,анеLu a +Lu b.

Обследование 3 упомянутых выше семей показало, что в браках Lunull × не-

Lunull не было детей Lunull.Это со всей очевидностью указывало на рецессивный характер наследования молчащего аллеля Lu −.

533

Обнаружение антител анти-Lu3 в сыворотке крови одной американской негритянки давало основания полагать, что она имела рецессивный тип Lunull, однако при обследовании ее семьи это доказать не удалось (Melonas, Noto [91]).

Дополнительные сведения в пользу существования молчащего аллеля Lu − были получены Brown и соавт. [15]. Авторы нашли семьи, в которых родители Lu(a +b + ) × Lu(a −b + ) имели детей с фенотипом Lu(a +b −). Вероятно, в этих случаях имела место гетерозиготность родителей Lu(a −b + ) по гену Lu  −. В браках родителей Lu a / Lu b × Lu b / Lu  − были дети Lu a / Lu  −, что фенотипически проявлялось как

Lu(a +b −).

На эритроцитах лиц с рецессивным типом Lunull все, без исключения, антигены системы Lutheran отсутствуют. Их не удавалось обнаружить методом адсорбции – элюции.

В одной японской семье пробанд Lu(a −b −), имевший антитела анти-Lu3, оказался гомозиготным по нонсенс-мутации С 733 А в экзоне 6 гена LU. Последняя преобразует кодон Cys 237 в стоп-кодон (Mallinson и соавт. [85]). Родители пробанда были гетерозиготными по указанной мутации.

Lunull доминантного типа

Обследование трех поколений семьи первого из выявленных пробандов Lunull показало,чтоэтотпризнакнаходитсяподконтролемгена,имеющегодоминантный тип наследования (Crawford и соавт. [27]). Позднее появились другие аналогичные сообщения (Contreras, Tippett [25], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123],Stanbury,Francis[133],Talianoисоавт.[134],Wright,Moore[150]).

В отличие от лиц Lunull рецессивного типа, которых выявляли случайно в связи с наличем у них антител, лиц Lunull доминантного типа обнаруживали при плановом фенотипировании доноров сыворотками анти-Lu a и анти-Lu b.

В обследованных семьях 52 пробанда Lunull имели 63 сибса Lunull и 61

сибса не Lunull (Gibson [57], Race, Sanger [113], Rowe и соавт. [118], Shaw и

соавт. [123]). Статистический анализ результатов обследования детей у родителей Lunull × не-Lunull показал, что соотношение частоты фенотипов рав-

но 1:1. Таким образом, имелись все основания полагать, что ген Lunull является кодоминантным.

Taliano и соавт. [134] обозначили супрессорный ген, приводящий к Lunull доминантного типа, буквами In(Lu). Авторы предположили, что должен существовать его аллель in(Lu), не оказывающий супрессорного эффекта на антигены системы Lutheran. Однако последующее открытие супрессорного действия In(Lu) на антигены Р1 и i, не входящие в систему Lutheran, побудило Race и Sanger [113] высказать сомнения относительно концепции

Taliano и соавт.

Marsh и соавт. [89] предлагали переименовать In(Lu) в SYN-1 и SYN1B, нарушающие нормальный биосинтез некоторых групповых антигенов, и SYN-1A, в присутствии которого биосинтез происходит нормально.

534

Эта номенклатура была признана неудовлетворительной, поскольку в ней подразумевалось, что ген In(Lu) модифицирует биосинтез на уровне субстанций-предшественников, в то время как механизм действия этого

Рис. 8.2. Родословная семьи, где ген In(Lu) не является частью локуса LU [134]. Стрелкой указан пробанд, черными фигурами отмечены члены семьи с фенотипом In(Lu). Указаны вероятные генотипы членов семьи по результатам обследования сыворотками антиLu a и анти-Lu b. Присутствие слабоэкспрессированных антигенов показано методом адсорбции – элюции. II-1 унаследовал ген Lua вместе с In(Lu) от матери I-2; II-1 передал двум детям (III-1 и III-2) ген Lub, одному ген In(Lu). Между генами LU и In(Lu) произошла рекомбинация.

гена неизвестен (Shaw, Tippett [124]). По этой причине в настоящее время предпочитают использовать обозначения In(Lu) (для гена) и In(Lu) (для фенотипических проявлений).

Эритроциты лиц, имеющих ген In(Lu), не обладают истинным фенотипом Lunull, поскольку способны адсорбировать антитела системы Lutheran (Moulds, Shah и соавт. [97], Stanbury, Francis [133], Telen и соавт. [136], Tippett [139]). Однако отрицательные результаты экспериментов с адсорбцией – элюцией антител системы Lutheran нельзя расценивать как абсолютное доказательство того, что обследуемый относится к группе Lunull рецессивного типа.

535