Реферат: Диагностика и лечение увеитов, ассоциированных с ювенильным идиопатическим артритом

У пациентов, получающих системные глюкокортикоиды, необходим тщательный мониторинг потенциальных побочных эффектов. Со стороны глаза, как и при местном применении, возможно развитие катаракты и глаукомы. Системные осложнения включают: эндокринные (ожирение, гирсутизм, замедление роста, синдром Кушинга, диабет, нарушения менструального цикла), метаболические (гипокалиемия, задержка жидкости, гиперосмолярная кома), костно-мышечные (системный остеопороз, миопатии), желудочно-кишечные (тошнота, язва желудка и кишечника, панкреатит), сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, дистрофия миокарда), неврологические (головная боль, судороги, гипервозбудимость, депрессия) и ряд других. В профилактических целях при применении глюкокортикостероидов показано назначение антацидов и препаратов калия и кальция.

10.2.2 Нестероидные противовоспалительные препараты

Эффективность системных НПВП в лечении увеита ниже, чем местных кортикостероидов, а их изолированный прием недостаточен для купирования увеита (уровень С). Системные НПВП (диклофенак натрия 2-3 мг/кг/сутки, ибупрофен 20 - 40 мг/кг/сутки, напроксен 10 мг/кг/сутки, нимесулид 3-5 мг/кг/сутки или мелоксикам 7,5-15 мг/сутки) могут назначаться в качестве дополнительной терапии при легком течении увеита (клетки во влаге передней камеры ? 1+), а также для купирования болевого синдрома. При их применении необходим мониторинг возможных нежелательных явлений: поражение желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, аллергические реакции, гепатотоксичность, гематотоксичность и другие.

10.2.3 Иммуносупрессивная терапия

В настоящее время препаратом выбора для лечения ЮИА ассоциированных увеитов является метотрексат (уровень С). Метотрексат - аналог фолиевой кислоты, нарушает ее синтез и, как следствие, метаболизм ДНК и РНК. Препарат назначают в дозе 10 - 15 мг/м2 площади тела 1 раз в неделю. Расчет площади тела: S = (4m+7) / (m+90), где m - масса тела ребенка. Метотрексат применяют внутрь или подкожно, последний путь введения предпочтителен в связи со значительной вариабельностью биодоступности препарата при пероральном применении. В связи с нарушением метотрексатом метаболизма фолиевой кислоты, ее назначают внутрь в дозе 1 мг ежедневно кроме дня приема метотрексата.

Альтернативными препаратами, эффективность которых в отношении ЮИА ассоциированных увеитов менее изучена, являются азатиоприн, микофенолата мофетил и лефлуномид (уровень С). Азатиоприн - структурный аналог (антиметаболит) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот - нарушает их биосинтез. Препарат применяют внутрь в дозе 2 - 3 мг/кг в сутки.

Действие микофенолата мофетила основано на ингибировании инозинмонофосфатдегидрогеназы и торможении синтеза de novo гуанозин нуклетоида. Препарат применяют внутрь в дозе 600 мг/м2 в сутки (в 2 приема).

Лефлуномид ингибирует синтез пиримидинов. Препарат назначают внутрь в 1 прием у пациентов с весом менее 40 кг в дозе 10 мг/сутки, более 40 кг - 20 мг/сутки.

Следует отметить относительно медленное (в течение месяца) наступление эффекта антиметаболитов, а для оценки их эффективности требуется 3 - 4 месяца.

Наиболее частыми побочными эффектами антиметаболитов являются: гепатотоксичность, гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения), повышение частоты инфекционных заболеваний, желудочно-кишечные расстройства, слабость, головная боль, миалгии. Однако при адекватном применении и мониторинге частота развития нежелательных явлений антиметаболитов невелика.

Алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты ковалентно связываются (алкилируют) ДНК, приводя к невозможности деления и гибели клетки. Хлорамбуцил назначают внутрь в 0,1 - 0,2 мг/кг в сутки, циклофосфамид - внутрь в дозе 1 - 2 мг/кг в сутки. Однако в связи с риском тяжелых побочных эффектов: депрессия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, повышение частоты инфекционных заболеваний, интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит (при лечении циклофосфамидом), потенциальное онкогенное действие, нарушение репродуктивной функции и тератогенный эффект данные препараты не рекомендуются для лечения увеитов в детском возрасте.

Циклоспорин

Циклоспорин специфически и обратимо ингибирует G0 и G1 фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-хелперов, подавляет образование и выход из клеток интерлейкина 2 и его связывание со специфическими рецепторами.

При увеитах препарат назначают внутрь в дозе 3 - 5 мг/кг в сутки, в 2 приема. Возможно как изолированное назначение циклоспорина, так и комбинация с антиметаболитами в случаях недостаточного эффекта монотерапии в течение 3 - 4 месяцев (уровень С).

Наиболее частыми нежелательными эффектами циклоспорина являются: артериальная гипертензия, гипертрихоз, гингивит, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, нарушение функции печени, анемия, гиперурикемия, слабость, головная боль, парестезии / гиперестезии.

Эффективность глазных капель, содержащих циклоспорин, для лечения увеита в настоящее время не доказана.

Генно-инженерные биологические препараты

Внедрение в клиническую практику ГИБП открыло новые возможности для лечения ЮИА и ЮИА ассоциированного увеита. Показанием к назначению ГИБП в настоящее время является недостаточная эффективность традиционной иммуносупрессивной терапии, что наблюдается в 20 - 30% случаев ЮИА ассоциированных увеитов, требующих системного лечения.

В наибольшей степени изучены ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-б). Из них наибольшая эффективность и безопасность установлена у адалимумаба (уровень С). Препарат содержит моноклональные антитела к ФНО-б, идентичные IgG1 человека, применяется подкожно каждые 2 недели в дозе 24 мг/м2, но не более 40 мг. При тяжелом увеите возможно еженедельное введение препарата.

Инфликсимаб содержит химерные мыши/человека моноклональные антитела IgG1 к ФНО-б. Препарат применяют внутривенно в дозе 5 - 10 мг/кг по схеме 0, 2, 6я недели, далее - каждые 8 недель. Инфликсимаб менее эффективен в лечении увеита, чем адалимумаб (уровень D). Для достижения ремиссии увеита нередко необходимы высокие дозы (10 - 20 мг/кг) и более частое введение препарата (уровень С). Следствием химерной структуры антител к ФНО-б являются частые инфузионные реакции при введении инфликсимаба.

Этанерцепт - препарат, содержащий растворимые p75 рецепторы к ФНО-б, связанные с Fc фрагментом IgG1 человека, значительно менее эффективен в лечении увеита, чем препараты моноклональных антител (адалимумаб, инфликсимаб) (уровень В). Кроме того, отмечены случаи дебюта увеита на фоне терапии этанерцептом, что свидетельствует о необходимости тщательного мониторинга детей с ЮИА, получающих данный препарат.

Для лечения ЮИА ассоциированных увеитов может быть назначен абатацепт - блокатор ко-стимулирующего сигнала активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28. Препарат применяют внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 4 недели. Однако абатацепт менее эффективен в лечении увеита, чем адалимумаб, и его назначение нецелесообразно детям с увеитом, рефрактерным к ингибиторам ФНО-б (уровень С).

Данные об эффективности других ГИБП: ритуксимаба (препарат химерных моноклональных антител, связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на В-лимфоцитах; применяется внутривенно в дозе 375 мг/м2 еженедельно №4 каждые 6 месяцев) и тоцилизумаба (гуманизированные моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6; применяется внутривенно в дозе 8 кг/кг каждые 4 недели) немногочисленны и неоднозначны (уровень С). Попытка их применения возможна при увеите рефрактерном к лечению моноклональными антителами к ФНО-б и абатацепту. Однако вопрос о выборе препарата при неэффективности ингибиторов ФНО-б в отношении увеита в настоящее время остается открытым.

Возможные побочные эффекты ГИБП включают: инъекционные и аллергические реакции; инфекции, в том числе сепсис и туберкулез; гематологическую патологию (анемия, панцитопения); продукцию аутоантител и развитие аутоиммунных реакций; риск демиелинизирующих заболеваний; ухудшение симптомов сердечной недостаточности; потенциальный онкогенный эффект.

Существенным недостатком современных ГИБП является снижение эффективности (развитие вторичной резистентности) при длительном применении, в значительной степени связанное с формированием нейтрализующих антител. Для уменьшения образования антител рекомендуется назначение одновременно с ГИБП традиционных иммунодепрессантов, например, метотрексата.

Примечание. Назначение лекарственных средств (системных и местных), не зарегистрированных по показаниям "ювенильный идиопатический артрит", "увеит" или в детском возрасте проводится с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии информированного согласия родителей и ребенка в возрасте старше 14 лет.

Наблюдение офтальмологом детей с активным увеитом осуществляется в зависимости от тяжести воспалительного процесса и проводимого лечения. При достижении ремиссии заболевания пациенты наблюдаются ежемесячно в течение первых 6 месяцев после наступления неактивной стадии болезни, затем 1 раз в 3 месяца в течение 1 года, далее - 1 раз в 6 месяцев и по показаниям.

При фармакологической ремиссии увеита в течение не менее 2 лет возможна (по согласованию с ревматологом, учитывая частую диссоциацию активности увеита и суставного синдрома) постепенная отмена системной терапии в последовательности: глюкокортикоиды, ГИБП, традиционный иммуносупрессивный препарат.

11. Осложнения ЮИА ассоциированных увеитов

11.1 Структура осложнений ЮИА ассоциированных увеитов

Для ЮИА ассоциированных, как и для других увеитов детского возраста, характерно быстрое развитие осложнений и их комбинированный характер. У значительного числа детей (20 - 40%) осложнения наблюдаются уже при выявлении увеита.

Преобладают осложнения со стороны переднего отрезка глаза:

- дистрофия роговицы (12 - 70%),

- задние синехии и прехрусталиковые мембраны (8 - 75%),

- катаракта (21 - 81%),

- глаукома (8 - 42%).

Реже возникают:

- фиброзные изменения стекловидного тела (10 - 43%),

- поствоспалительные изменения макулы (6 - 12%),

- частичная атрофия ДЗН (7%),

- стойкая гипотония и субатрофия глаза (4 - 19%),

- отслойка сетчатки (3%).

Осложнения развиваются чаще при тяжелом и хроническом течении увеита, поздней диагностике, нерегулярном наблюдении, неадекватном лечении. По мере удлинения сроков заболевания частота осложнений, как правило, нарастает.

Вместе с тем, в последние годы благодаря тщательному скринингу и расширению возможностей терапии отмечается снижение частоты осложнений ЮИА ассоциированных увеитов.

11.2 Показания к хирургическому лечению осложнений

Хирургическое лечение проводится при развитии лентовидной дистрофии роговицы, плотных прехрусталиковых мембран, осложненной катаракты, вторичной глаукомы, фиброза стекловидного тела, выраженных эпимакулярных мембран, отслойки сетчатки.

Показания к удалению лентовидной дистрофии роговицы:

- снижение остроты зрения;

- ухудшение визуализации глубжележащих структур;

- дискомфорт, чувство инородного тела.

Изолированное удаление прехрусталиковой мембраны проводится при ее значительной плотности (препятствует визуализации глубжележащих структур) и прозрачном хрусталике.

Показанием к экстракции осложненной катаракты является помутнение хрусталика, существенно влияющее на зрение (острота зрения 0,2 и ниже) и /или препятствующее визуализации глубжележащих структур, а также частичное помутнение хрусталика при наличии грубых помутнений в переднем отделе стекловидного тела и невозможности их изолированного удаления.

Показаниями к витрэктомии являются:

- помутнения стекловидного тела, значительно снижающие остроту зрения;

- тракция сетчатки с высоким риском/развитием ее отслойки;

- кровоизлияния в стекловидное тело при неэффективности медикаментозной терапии (в течение 4 недель);

- хронический кистовидный макулярный отек тракционного генеза;

- плотные эпимакулярные мембраны;

- макулярный разрыв.

При регматогенной и тракционной отслойке сетчатки в большинстве случаев показано хирургическое лечение. В случаях локальной периферической отслойки сетчатки возможно проведение ее отграничивающей лазеркоагуляции.

Показанием к хирургическому лечению открытоугольной и передней закрытоугольной (с наличием претрабекулярной блокады) форм постувеальной глаукомы является некомпенсация глаукомного процесса на максимальном гипотензивном режиме.

При глаукоме зрачкового блока показана срочная лазерная или хирургическая иридэктомия.

Важным фактором успеха хирургического лечения постувеальных осложнений является контроль воспалительного процесса. Плановое хирургическое вмешательство должно проводиться на фоне ремиссии увеита (возможно фармакологической), продолжающейся не менее 3х месяцев. В то же время длительная зрительная депривация в детском возрасте приводит к развитию амблиопии, поэтому оптико-реконструктивные вмешательства следует выполнять в сроки не более 6 - 12 месяцев после формирования катаракты, прехрусталиковой мембраны или фиброза стекловидного тела.