Материал: АГС nadpoch

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Рейтинговая схема оценки степени обоснованности («силы») рекомендаций представлена в таблице 2.

Индикаторы доброкачественной практики Good Practice Points — GPPs):

рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

При наличии отечественных данных по эффективности затрат на анализируемые вмешательства в рекомендованных для селекции/сбора доказательств базах данных, они учитывались при принятии решения о возможности рекомендовать их использование в клинической практике.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

Методы валидизации рекомендаций:

•внешняя экспертная оценка;

•внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов из нескольких регионов РФ (гг. Москва, Санкт-Петербург, Ростов, Краснодар, Нальчик, Московская область, Ленинградская область, Ставрополь, Ярославль, Якутск, Хабаровск, Казань, Челябинск и др.) в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив

изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка

Предварительные версии были размещены для обсуждения в сети Интернет для того, чтобы широкий круг лиц имел возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций. Дополнения утверждены на заседании Профильной комиссии.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Силы рекомендаций (A-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1–, 2++, 2+, 2–, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики — good practice points (GPPs) приводятся в ходе изложения текста рекомендаций.

Нарушения развития надпочечников у плода

Плод может подвергаться воздействию избытка кортизола пассивно, из-за повышенного поступления материнского кортизола через плаценту или активно из-за увеличения собственного синтеза кортизола. Эти два различных механизма могут оказывать разное воздействие на организм доношенных и недоношенных новорожденных.

Пассивное увеличение воздействия кортизола происходит либо из-за возрастания уровня циркулирующего кортизола у матери, часть из которого поступает через плаценту к плоду, или в связи с тем, что в плаценте снизилась активность фермента 11-бета- гидроксистероиддегидрогеназы 2, что может увеличить количество кортизола материнского происхождения, попадающего к плоду.

При некоторых клинических ситуациях повышение кортикотропин-рилизинг- гормона (КРГ) имеет прогностическое значение для развития отдельных форм патологии у плода и новорожденного. Одним из возможных стимулов для увеличения производства кортизола плодом может быть увеличение плацентарного КРГ. Концентрация КРГ в плазме крови матери возрастает к концу беременности. Преждевременный рост КРГ предвещает наступление преждевременных родов. Механизм увеличения плодом выработки кортизола в результате системного воспалительного ответа у плода, например при хориоамнионите, хорошо изучен. При этом синтез плодом кортизола стимулируется, скорее всего, посредством воздействия провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1-бета, интерлейкин-6 и ФНО. Эти цитокины стимулируют все компоненты ГГН-оси плода, а также могут вносить непосредственный вклад в «созревание легких». В группе младенцев, родившихся от матерей, имеющих признаки хориоамнионита, недоношенные, заболевшие впоследствии бронхолегочной дисплазией БЛД имели более низкий уровень кортизола в ответ на АКТГ, в сравнении с детьми без БЛД [1–5]. Указанный патогенетический механизм повреждения легких и мозга представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Возможный патогенез развития БЛД [6]

Последствия преждевременных родов

Как было указано ранее, при физиологическом течении беременности плод до 30– 32 недель не подвергается воздействию высоких концентраций глюкокортикоидов, потому что ГГН-ось плода подавляется пассивной передачей небольшого количества кортизола материнского происхождения. После рождения этот недостаток глюкокортикоидного воздействия у недоношенных детей может реализовываться в

недостаточной выработке эндогенного сурфактанта с развитием СДР (болезни гиалиновых мембран). Установлено, что недоношенные дети, требующие введения сурфактанта для лечения СДР, имеют более низкие концентрации кортизола в течение раннего неонатального периода [7–9].

Одной из первых попыток терапии СДР у недоношенных детей, было назначение высоких доз гидрокортизона в течение первых 2 дней после рождения. Эта терапия не была успешной, что вполне объяснимо. Время, необходимое для активации синтеза поверхностно-активных веществ, в том числе сурфактана в альвеолах легких, при применении экзогенных стероидов составляет от 48 до 72 часов. С другой стороны, пренатальное введение экзогенных глюкокортикоидов матери стало общепринятой тактикой предотвращения развития тяжелых СДР и, как следствие, развития тяжелых осложнений, например ВЖК. Незрелость коры надпочечников у глубоко недоношенных детей — фактор риска развития БЛД (снижение способности производить кортизол может приводить к значительному усилению воспалительной реакции, в том числе асептической, в легких) [7–9], на что мы уже обращали внимание выше.

«Незрелость» коры надпочечников также может привести к «относительной надпочечниковой недостаточности» у недоношенных, особенно родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, проявляющейся гипотензией и недостаточной тканевой перфузией. У недоношенных детей уровень АД напрямую коррелирует с выработкой кортизола. Терапия гидрокортизоном в данной клинической ситуации приводит к повышению давления у младенцев, имеющих гипотонию и низкие значения кортизола. Дети, родившиеся с ЭНМТ, имеют худший прогноз при низких концентрациях кортизола и сниженной реакции на АКТГ. Относительная надпочечниковая недостаточность у младенцев с экстремально низкой массой тела при рождении может внести существенный вклад в заболеваемость и смертность данной группы детей.

Однако не известно, какой уровень кортизола у недоношенных новорожденных является диагностически и прогностически значимым для развития «относительной» надпочечниковой недостаточности. Соответственно, неизвестны концентрации кортизола, требующие коррекции [7–10].

Считают, что низкие концентрации кортизола у младенцев, родившихся с ЭНМТ, определяемые в 12–48 часов и на 5–7-й день жизни не могут помочь идентифицировать новорождённых с высоким риском неблагоприятных исходов. Гипотония как признак относительной надпочечниковой недостаточности у младенцев, родившихся с ЭНМТ, в большей степени связана с гестационным возрастом, чем с концентрацией кортизола. Некоторые глубоко недоношенные новорождённые, имеющие неблагоприятные результаты, могут иметь низкие концентрации кортизола, однако этот критерий сам по себе не достаточен для прогнозирования развития у них неблагоприятных исходов, например БЛД [7–10]. Необходимо отметить, что вышеприведенные данные отражают общие закономерности, выявляемые у глубоконедоношенных детей. В свое время при выделении вариантов сепсиса у новорожденных детей, мы столкнулись с тем, что глубокая недоношенность нивелирует все различия, и прежде всего лабораторные, характерные для того или иного варианта [11].

Напротив, высокие концентрации кортизола у данного контингента связаны с развитием тяжёлых ВЖК, а чрезвычайно высокие — с большей заболеваемостью и смертностью. То есть повышенный уровень кортизола тоже может служить маркером для выявления младенцев, родившихся с ЭНМТ, наиболее уязвимых по развитию неблагоприятных исходов, и в какой-то степени служить «маркером прогноза» [7–10].

По нашему мнению, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального времени контроля концентраций кортизола у глубоконедоношенных детей, а также влияния изменения уровней на частоту развития и патогенез тяжелых осложнений и, прежде всего, развитие ВЖК.

Особенности функций надпочечников у недоношенных новорожденных ex utero

Активация ГГН-оси имеет решающее значение для поддержания гомеостаза и реагирования на стресс у новорожденного ребенка. После рождения отмечается так называемый «катехоламиновый всплеск». Хорошо известный факт. Концентрация катехоламинов в пуповинной крови новорожденных в 2–3 раза выше, чем в крови матери. Повышенные концентрации сохраняются в течение первых 12 часов жизни. Высокий уровень катехоламинов в первые часы связывают с родовым стрессом, перепадами внешней и внутриматочной температур, гипоксемией, гипогликемией [9, 12–15]. Конечно, как и все «переходные состояния» периода новорожденности гиперкатехоламинемия сразу же после рождения необходима. Она нужна для приспособления к изменившимся условиям жизни. В частности, для всасывания жидкости, которой заполнены легкие плода, а также для обеспечения эффективного липолиза и гликогенолиза сразу же после рождения и т. д.

Для обеспечения выживания недоношенных детей, родившихся с ЭНМТ, необходимы высокие концентрации собственного кортизола, намного выше уровня, имеющегося внутриутробно. Однако устойчиво высокие концентрации кортизола у недоношенных детей, рожденных с ЭНМТ и ОНМТ, могут способствовать нарушению альвеолярного развития, что является отличительной чертой «новой БЛД» (клинически легкие или среднетяжелые начальные проявления СДР с последующим развитием БЛД). Вероятно, этот эффект обусловлен некоторыми эффектами глюкокортикоидов, обусловленными подавлением клеточного роста, пролиферации и дифференциации клеток. Устойчиво высокий уровень кортизола может быть одним из факторов риска снижения объема мозга у недоношенных детей, родившихся с ЭНМТ, в последующем

[16].

Важно подчеркнуть, что хотя концентрации кортизола, наблюдавшиеся у детей с экстремально низкой массой гораздо выше, чем у плода в том же сроке беременности, они все же намного ниже уровней, характерных для тяжелобольных детей и взрослых. Неадекватный «выброс» кортизола в ответ на сильный стресс у взрослых и детей приводит к «относительной надпочечниковой недостаточности» и проявляется в виде гипотензии и сердечно-сосудистой «нестабильности» с повышенным риском наступления смертельного исхода [17].

Один из возможных подходов к снижению подобных рисков у детей, родившихся с ЭНМТ, — уменьшение воздействий стресса (физических, температурных, болевых и т. д. факторов) в отделении интенсивной терапии. Согласно данным проведенного рандомизированного исследования, использование схем оптимизации окружающей среды и снижения воздействия стрессовых факторов может улучшить результаты выживания глубоконедоношенных детей [18], что в общем-то является хорошо известным фактом, но, к сожалению, учитываемым не во всех ОРИТН в нашей стране.

Нормальный уровень кортизола у новорожденных детей

Концентрация сывороточного кортизола может варьировать в широких пределах в течение периода новорожденности. Существенное влияние на уровень циркулирующего кортизола оказывают:

•степень зрелости новорожденного;

•физиологический спад концентрации кортизола в сыворотке крови в раннем неонатальном периоде;

•влияние дородового введения кортикостероидов (степень подавления ГГНоси прямо пропорциональна суммарной дозе введенного антенатально дексаметазона и обратно пропорциональна времени между последней дозой кортикостероидов и родами);

•события, связанные со стрессом во время родов;

•низкие оценки по шкале Апгар;