осуществляет лабораторное исследование образцов крови этого региона, не позднее
48часов после забора крови.
Вслучае выписки или перевода новорожденного по медицинским показаниям в другое учреждение здравоохранения в выписке из карты развития новорожденного делается письменное уведомление о взятии образцов крови на исследование по программе скрининга с указанием перечня заболеваний, на которые проводится обследование.
Трактовка результатов лабораторных исследований при проведении скрининга на адреногенительный синдром у доношенных новорожденных
Скрининг на адреногенитальный синдром основывается на определении уровня 17α-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в сухих пятнах крови флюорометрическим методом с помощью стандартного тест-набора.
Результат трактуется как скрининг-положительный, если при двукратном
тестировании образца уровень 17-ОНП у доношенных новорожденных составляет
≥20 нг/мл.
В случае получения положительного результата скрининга медико-генетический центр в течение 24 часов с момента выявления такого результата информирует об этом педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка.
При уровне 17-ОНП ≥ 60 нг/мл заведующая детской поликлиники в течение 48 часов с момента получения уведомления о получении положительного результата скрининга обеспечивает немедленное направление ребенка на консультацию к детскому врачу-эндокринологу или госпитализацию в областную (городскую) детскую больницу для уточнения диагноза.
При уровне 17-ОНП от 20 до 60 нг/мл и отсутствии клинических проявлений адреногенитального синдрома заведующая детской поликлиникой в двухдневный срок с момента получения уведомления обеспечивает взятие у ребенка образцов сухих пятен крови и их направление в медико-генетический центр для повторного обследования (далее — ре-тест). Если до этого момента новорожденный не был выписан под наблюдение детской поликлиники по месту фактического проживания ребенка, то забор второго образца осуществляется в стационаре.
О полученном результате ре-теста медико-генетический центр информирует педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка.
Результаты первичного образца крови у новорожденных оптимально получать до 9–10-го дня жизни ребенка, результаты ре-теста — до 20–21-го дня.
Проведение ре-тестов и трактовка результатов при проведении скрининга новорожденных на адреногенитальный синдром
У доношенных новорожденных результат ре-теста трактуется как норма при уровне 17-ОНП < 20 нг/мл (назначают плановое наблюдение участковым врачомпедиатром (врачом общей практики — семейной медицины) по месту фактического проживания ребенка.
При уровне 17-ОНП ≥ 20 нг/мл ребенка в течение 48 часов с момента получения уведомления направляют на консультацию к детскому врачу-эндокринологу. Уточнение диагноза адреногенитальный синдром проводится на основании клинических симптомов и определения уровней калия, натрия, 17-ОНП в сыворотке крови. В случае подтверждения диагноза назначают соответствующее лечение.
При наличии клинических симптомов заболевания лечение назначают немедленно. При уровне 17-ОНП ≥ 60 нг/мл ребенка срочно госпитализируют в отделение патологии новорожденных или отделение эндокринологии областной (городской) детской
больницы с целью уточнения диагноза и дальнейшего лечения.
Трактовка результатов обследования при проведении скрининга на адреногенитальный синдром у недоношенных новорожденных
У недоношенных детей при заборе крови на 7–8-е сутки после рождения скрининговый результат трактуется как положительный при уровне 17-ОНП:
•в сроке 23–32 недели гестации ≥ 65 нг/мл;
•в сроке 33–36 недель гестации ≥ 40 нг/мл.
В случае получения положительного результата скрининга медико-генетический центр в течение 24 часов с момента получения такого результата информирует об этом педиатрическую службу по месту фактического проживания ребенка.
При отсутствии клинических проявлений заболевания медицинские работники учреждения здравоохранения обеспечивают в двухдневный срок с момента получения положительного результата скрининга повторное взятие сухих пятен крови ребенка и их направление в соответствующий медико-генетический центр для ре-теста.
При наличии клинических симптомов ребенку в учреждении здравоохранения определяют уровни калия, натрия, 17-ОНП в сыворотке крови. В случае подтверждения диагноза срочно[45,назначают48, 53,соответствующее57, 68, 69] лечение.
Прогноз
•При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы летальность младенцев в популяциях, где не используется неонатальный скрининг, составляет 4–10 %.
•Недостаток дозы препаратов глюкокортикоидов при лечении приводит к надпочечниковой недостаточности и дальнейшей вирилизации при вирильных формах.
•Контроль адекватности дозирования глюкокортикоидов и минералокортикоидов:
oНедостаточная доза глюкокортикоидов приведет к развитию симптомов надпочечниковой недостаточности (анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, астения) и прогрессирующей вирилизации и ускорению созревания скелета при вирилизирующей форме.
oИзлишек дозы глюкокортикоидов приводит к задержке роста, ожирению, появлению стрий, артериальной гипертензии, гипергликемии, остеопении, катаракте. Избыточное введение минералокортикоидов приводит к развитию гипертонии и гипокалиемии.
•Низкий рост является частым осложнением вирильной формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Данные наблюдений свидетельствуют о том, что пациенты, родившиеся с ВДКН примерно на 10 см ниже (окончательный рост на 1– 2 стандартных отклонения ниже предполагаемого генетического потенциала). Это является результатом воздействия чрезмерной концентрации андрогенов надпочечников, вызывающих преждевременное половое созревание, быстрое закрытие эпифизарных зон роста и созревание скелета. Экспериментальное лечение гормоном роста и аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона обеспечивает средний прирост высоты на 7,3 см.
•У некоторых больных развивается преждевременное половое созревание, возможно, вторичное по отношению к опережающему росту и созреванию скелета при андрогенном воздействии.
•Снижение уровня рождаемости (фертильности) у женщин и мужчин. Причины этого многофакторны. Биологические причины для женщин включают: нарушение анатомии половых органов (вагинальный стеноз), измененное содержание андрогенов надпочечников, высокую распространенность синдрома поликистозных яичников, нарушение процесса имплантации из-за повышенных концентраций прогестерона. У мужчин — гипогонадотропный гипогонадизм из-за недостаточного подавления функции надпочечников.
•О маскулинизации девочек, рожденных от матерей с ВГКН не сообщается, но это потенциально возможно.
•Имеются проблемы психологической адаптации и гендерной идентификации, связанные с аномальным строением половых органов.
•У пациентов мужского пола с нелеченной ВГКН в яичках в период полового созревания могут разрастаться остатки тканей надпочечников (половые железы и надпочечники происходят из одного эмбриологического зачатка). Это приводит к олигоспермии или азооспермии, а также может быть причиной ошибочного диагноза опухоли яичка.
•Когнитивные функции у пациентов с ВДКН, как правило, не изменены. Однако у женщин с вирильной формой ВДКН избыток мужских гормонов может оказать влияние на развитие психических функций. Эти пациентки идентифицируют себя как женщины, за немногими исключениями. Что касается сексуальной ориентации, частота гомосексуальности и бисексуальности варьирует (от 5 % до 37 %). Доказана связь воздействия андрогенов и гендерной игровой деятельности маленьких детей. Девочки, пренатально подверженные воздействию высоких концентраций андрогенов, чаще предпочитают «игрушки мальчиков».
1.Jobe A. H. Antenatal associations with lung maturation and infection // J. Perinatol. 2005. Vol. 25. P. 31– 35.
2.McLean M., Smith R. Сorticotropin-releasing hormone and human labor // Propagation. 2001. Vol. 121. P. 493–501.
3.Naeye R. L., Harcke H. T., Blanc W. A. Adrenal gland structure and development of hyaline membrane disease // Pediatrics. 1971. Vol. 47. P. 650–657.
4.Van Marter L. J., Dammann O., Allred E. N., et al. Chorioamnionitis, mechanical ventilation, and postnatal sepsis as modulators of chronic lung disease in infants pretem // J. Pediatr. 2002. Vol. 140. P. 171–176.
5.Watterberg K. L., Scott S. M., Naeye R. L. Chorioamnionitis, which corresponds to-tisol and acute lung disease in very low birth weight // Pediatrics. 1997. Vol. 99. P. 6–13.
6.Thomas W., Speer C.P. Chorioamnionitis: Important Risk Factor or Innocent Bystander for Neonatal Outcome? // Neonatology. 2011. Vol. 99. P. 177–187
7.Watterberg K. L., Gerdes J. S., Cook K. L. Impaired glucocorticoid synthesis in premature infants developing chronic lung disease // Pediatr Res. 2001. Vol. 50. P. 190–195.
8.Fernandez E. F., Watterberg K. L. Relative adrenal insufficiency in the preterm and term infant // Journal of Perinatology. 2009. Vol. 29. P. 44–49.
9.Watterberg K.L, Gerdes J. S., Cole C. H. et al. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: a multicenter study // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 1649 –1657.
10.Aucott S. W. et al. Do cortisol concentrations predict short-term outcomes in extremely low birth weight infants? // Pediatrics. 2008. Vol. 122, N 4. P. 775–781.
11.Иванов Д. О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорождённых: Автореф. дис...
докт. мед. наук. СПб., 2002. 48 с.
12.Cronin L., Cook D. J., Carlet J. et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and metaanalysis of the literature // Crit. Care. Med. 1995. Vol. 23. P. 1430–1439.
13.Guinn D. A., Atkinson M. W., Sullivan L. et al. Single vs. weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 1581–1587.
14.Scott S. M., Watterberg K. L. Influence of gestational age, postnatal age and illness on plasma cortisol concentrations in preterm infants // Pediatr Res. 1995. Vol. 37. P. 112–116.
15.Watterberg K. L. Fruit adrenal development implications for lung development and postnatal illness // NeoReviews. 2006. Vol. 7, N 3. P. 135–142.
16.Coe C. L., Lubach G. R. Developmental effects of prenatal dexamethasone treatment in nonhuman primates // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. Vol. 29. P. 227–235.
17.Shulman D. I., Palmert M. R., Kemp S. F. Adrenal Insufficiency: Still a Cause of Morbidity and Death in Childhood // Pediatrics. 2007. Vol. 119, N 2. P. e484–e494.
18.Als H., Lawhon G., Duffy F. H. et al. The individual development of care for very low birthweight premature infants. Medical and neurofunctional effects // JAMA. 1994. Vol. 272. P. 853–858.
19.Ng P. C., Lee C. H., Lam C. W. K. et al. Transient adrenocortical insufficiency of prematurity and systemic hypotension in very low birthweight infants // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2004. Vol. 89, N 2. P. 119–126.
20.Ng P. C. Is there a «normal» range of serum cortisol concentration for preterm infants? // Pediatrics. 2008. Vol. 122, N 4. P. 873–875.
21.Полин Р. А., Спитцер А. Р. М. Секреты неонатологии и перинатологии. М., 2011. 624 с.
22.Неонатология: Учебное пособие в 2 т. / Ред. Н. П. Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 640 с.
23.Annane D., Bellissant E., Bollaert P. E. et al. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis // BMJ. 2004. Vol. 329. P. 480–488.
24.Prigent H., Maxime V., Annane D. Clinical review: corticotherapy in sepsis // Crit. Care. 2004. Vol. 8. P. 122–129.
25.Annane D., Sebille V., Troche G. et al. A 3 level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotrophin // JAMA. 2000. Vol. 283. P. 1038–1045.
26.Arafah B. M. Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness: limitation of current assessment methods // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 3725–3745.
27.Cooper M. S., Stewart P. M. Corticosteroid insufficiency in acutely III patients // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 727–734.
28.Donaldson A., Nicolini U., Symes E. K. et al. Changes in concentrations of cortisol, dehydroepiandrosterone sulphate and progesterone in fetal and maternal serum during pregnancy // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1991. Vol. 35. P. 447–451.
29.Ward R. M., Kimura R. E., Rich-Denson C. Addisonian crisis in extremely premature neonates // Clin. Res.
1991. Vol. 39. P. 11A.
30. Посібник з неонатології: Пер. з англ. / Ре д. Джон П. Клоерті, Ерік К. Ейхенвальд, Енн Р. Старк. Шосте видання. К.: Фонд допомоги і розвитку дітям Чорнобиля; Вид-во «Фенікс», 2010. 856 с.
31.Arnold J. D., Bonacruz G., Leslie G. I. et al. Antenatal glucocorticoids modulate the amplitude of pulsatile cortisol secretion in premature neonates // Pediatr. Res. 1998. Vol. 44. P. 876–881.
32.Soliman A. T., Taman K. H., Rizk M. M. et al. Circulating adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisol concentrations in normal, appropriate for gestational age newborns versus those with sepsis and respiratory distress: cortisol response to low-dose and standard-dose ACTH tests // Metabolism. 2004. Vol.
53.P. 209–214.
33.Tantavit P., Subramanian N., Garg M. et al. Low serum cortisol in term newborns with refractory hypotension // J. Perinatol. 1999. Vol. 19. P. 352–357.
34.Fernandez E. F., Montman R., Watterberg K. L. ACTH and cortisol response to critical illness in term and late preterm newborns // J. Perinatol. 2008. Vol. 28. P. 797–802.
35.Soni A., Pepper G. M., Wyrwinski P. M. et al. Adrenal insufficiency occurring during septic shock: incidence, outcome and relationship to peripheral cytokine levels // Am. J. Med. 1995. Vol. 98. P. 266–271.
36.Ng P. C., Lam C. W. K., Fok T. F. et al. Refractory hypotension in preterm infants with adrenocortical insufficiency // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2001. Vol. 84, N 2. P. 122–124.
37.Watterberg K. L., Shaffer M. L., Mishefske M. J. et al. Growth and neurodevelopmental outcomes after early low-dose hydrocortisone treatment in extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2007. Vol. 120. P. 40–48.
38.Alatzoglou K., Dattani M. Genetic forms of hypopituitarism and their manifestation in the neonatal period
//Early Human Dev. 2009. Vol. 85. P. 705–712.
39.Dempsher D. Аdrenal and pituitary insufficiency in infants // NeoReviews. 2008. Vol. 9. P. 72–77.
40.Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Учебн. Пособие / Под ред. Проф. Н. П. Шабалова. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 528 с.
41.Эндокринология (учебник) / Н. Лавин (ред.). М.: Практика, 1999.
42.Noble D. W. Dose Effects of Steroids on Survival in Sepsis // Ann Intern Med. 2004. Vol. 141. P. 891.
43.Функции надпочечников у плодов, новорожденных и грудных детей / Под ред. В. А. Таболина. М.: Медицина, 1975. 263 с.
44.Pang S., Shook M. K. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia // Curr. Opin. Pediatr. 1997. Vol. 9. P. 419–423.
45.Wilson T. A. Congenital Adrenal Hyperplasia. URL: http://emedicine.medscape.com/article/ 919218 overview (Дата доступа: 13.12.2012).
46.Prader A. Siebenman R. E. Nebenniereninsuffizienz bei kongenitaler Lipoidhyperplasie der Nebennieren // Helv. Paediat. Acta. 1957. Vol. 12, N 6. P. 569–595.
47.Pang S. Y., Wallace M. A., Hofman L. et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency // Pediatrics 1988. Vol. 81, N 6. P. 866–
48.White P. C. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia // Nat. Rev. Endocrinol. 2009. Vol. 5, N
9.P. 490–8.
49.Кроненберг Г. М., Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия. М., 2009. 208 с.
50.Debre R., Semelaigne G. Hypertrophie considerable des capsules surrenales chez un nourrison mort a 10 mois sans avoir augment? // Bull. Soc. Pediat. Paris, 1925. Vol. 23. P. 270–271.
51.Пилипенко В. М. Уроджена дисфункція кори надниркових залоз // Ендокринологія. 2010. Т. 15, № 1. С. 140–159.
52.Al-Saedi S., Dean H., Dent W., Cronin C. Reference ranges for serum cortisol and 17 hydroxyprogesterone levels in preterm infants // J. Pediatr. 1995. Vol. 126. P. 985–987.
53.Antal Z., Zhou P. Congenital Adrenal Hyperplasia Diagnosis, assessment and management // Pediatrics in Review. 2009. Vol. 30 N 7. P. 49–57.
54.Auchus R. J., Miller W. L. Congenital adrenal hyperplasia — more dogma bites the dust // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 3. P. 772–775.
55.Speiser P., Azziz R., Baskin L. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21 hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 4133–4160.
56.Purandare A., Godil M. A., Prakash D. et al. Spontaneous adrenal hemorrhage associated with transient antiphospholipid antibody in a child // Clin. Pediatr. (Phila). 2001. Vol. 40, N 6. P. 47–50.
57.Finkielstain G. P., Chen W., Mehta S. P. et al. Comprehensive genetic analysis of 182 unrelated families with congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 161–172.
58.Witchel S. F. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012. Vol. 19, N 3. P. 151–158.
59.Votava F. et al. Estimation of the false negative rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152. P. 869–874.
60.Kagimoto M., Winter J. S., Kagimoto K. et al. Structural characterization of normal and mutant human steroid 17 alpha-hydroxylase genes: molecular basis of one example of combined 17 alphahydroxylase/17,20 lyase deficiency // Mol. Endocrinol. 1988. Vol. 2, N 6. P. 564–570.
61.JOINT LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21 hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 9. P. 4048–53.
62.Lin-Su K., Harbison M. D., Lekarev O. et al. Final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia treated with growth hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 6. P. 1710–1717.
63.Carlson A. D., Obeid J. S., Kanellopoulou N. et al. Congenital adrenal hyperplasia: update on prenatal diagnosis and treatment // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 69, N 1–6. P. 19–29.
64.Hirvikoski T, Nordenstro A., Wedell A. et al. Prenatal Dexamethasone Treatment of Children at Risk for Congenital Adrenal Hyperplasia: The Swedish Experience and Standpoint // J. Clin. Endocrin. Metab. doi:10.1210/jc.2012–1222.
65.Meyer-Bahlburg H. F., Dolezal C., Haggerty R. et al. Cognitive Outcome of Offspring from Dexamethasone-Treated Pregnancies at Risk for Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21 Hydroxylase Deficiency // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol. 167. P. 103–110.
66.Janzen N., Riepe F. G., Peter M. et al. Neonatal screening: identification of children with 11β-hydroxylase deficiency by second-tier testing // Horm. Res. Paediatr. 2012. Vol. 77, N 3. P. 195–199.
67.Rohrer T. R., Gassmann K. F., Pavel M. E. et al. Pitfall of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency // Biol. Neonate. 2003. Vol. 83. P. 65–68.
68.Garner P. R. Congenital adrenal hyperplasia in pregnancy // Semin. Perinatol. 1998. Vol. 22, N 6. P. 446– 456.
69.Aycan Z., Akbuga S., Cetinkaya E., et al. Final height of patients with classical congenital adrenal hyperplasia // Turk J Pediatr. 2009. Vol. 51 (6). P. 539–544.