Материал: Polioxialkanoaty_POA__biorazrushaemye_polimery_dlya_meditsiny

20 %. Как правило, для этого используют обезжиренную поверхность стекол. В зависимости от химического состава полимера свойства, прежде всего, пористость и, следовательно, проницаемость изделий изменяется.

С целью определения возможности изготовления пленок из ПОА изучено поведение растворов полиоксибутирата и сополимеров оксибутирата с оксивалератом различной концентрации в ряде растворителей (хлороформе, диметилформамиде, дихлорэтане и смеси хлороформа и толуола). Исследованы растворы 5, 10 и15 % концентрации полимера (Волова с соавт., 2001; Волова с соавт., 2003). Оказалось, что из взятых систем только 15 % растворы ПОБ в хлороформе, дихлорэтане и диметилформамиде образуют связанный гель. Однако в процессе растворения ПОБ в диметилформамиде его молекулярная масса уменьшается практически в два раза. Поэтому полученные из данных растворов пленки и волокна были непрочными и разрывались при незначительных деформациях растяжения и изгиба. При использовании в качестве растворителя дихлорэтана и хлороформа изменений значения Mв полимера не отмечено, в связи с этим дальнейшие стадии процесса получения пленок и волокон (охлаждение и инклюдирование) исследовались, используя растворы ПОА различных концентраций от 5 до 15 %.

Пленки были получены методом полива из растворов ПОБ и ПОБ-со-ПОВ (рис. 4.5) на поверхность обезжиренных стекол или чашек Петри. Из представленных снимков видно, что топография поверхности изученных полимерных пленок в целом сходна. Однако более эластичные пленки из менее кристалличного сополимерного материала имеют выраженную пористую и ламинарную структуру по сравнению с ПОБ.

Рис. 4.5. Топография поверхности пленок: А – ПОБ, Б – ПОБ-со-ПОВ сополимер. Маркер 1 мкм. (Волова с соавт., 2001)

170

Свойства поверхности полимерных пленок, полученные на базе измеренных краевых углов и рассчитанные по известным уравнениям (Де Жен, 1987), представлены в таблице 4.6.

Как оказалось, химический состав материала, а именно, наличие оксивалерата в нем, практически не влияет на исследованные свойства поверхности пленок, включая величину контактного угла смачивания ( ), поверхностного натяжения (γ), свободной энергии межфазовой поверхности и величину сил сцепления (WSL). Статистически достоверных различий свойств поверхностей пленок, обращенных к воздуху или стеклу, не обнаружено (Волова с соавт., 2003). По изученным характеристикам гидрофобная поверхность пленок из ПОА близка к таковым у синтетических полиэфиров (полиэтилентерефталата, полиметилметакрилата, поливинилхлорида и полиэтилена)

Структура полимерных пленок и их свойства, главным образом, свойства поверхности, могут быть модифицированы и улучшены обработкой. Особенно значимы исследования такого рода для улучшения биосовместимых свойств полимерных изделий, предназначенных для биомедицинских применений. В связи с тем, что полиоксиалканоаты активно исследуются для изготовления внутрисосудистых стентов, элементов для регенерации костных тканей (пластин, штырей, винтов и других конструкций), контактирующих с тканями in vivo, разработка методов и технологий для повышения их биосовместимости и улучшения механических свойств весьма актуальна.

В работе (Yang et al., 2002) исследовано влияние обработки поверхности пленок из нескольких типов полимеров на биосовместимость. Сравнивали свойства поверхности пленок, полученных поливом из растворов, из полилактида (ПЛ), полиоксибутирата ПОБ) и сополимера оксибутирата с оксигексаноатом (ПОБ-со- ПОГ). Пленки обрабатывали раствором NaOН или липазами. Авто-

Таблица 4.6

Характеристика поверхности полимерных пленок, полученных из ПОА различного состава (Волова с соавт., 2003)

171

ры полагают, что в результате происходящих в ходе обработки полимеров гидролитических процессов увеличивается гидрофильность поверхности полимерных пленок и, как следствие, прикрепляемость клеток. Показано позитивное влияние обработки пленок всех типов липазами и, в еще большей степени, щелочью на адгезию и рост фибробластов мыши линии L929. При этом наилучшие результаты данного теста, практически на порядок превосходящие остальные типы пленок, зафиксированы для сополимера оксибутирата с оксигексаноатом.

Новым направлением модификации поверхности является обработка изделий физическими факторами или химическими реагентами с целью улучшения механических и биомедицинских свойств. Это делается для повышения адгезионных свойств поверхности по отношению к культивируемым животным клеткам, улучшения газодинамических свойств изделий и повышения их проницаемости для субстратов и продуктов обмена клеток. Химическая модификация включает изменение функциональных групп на поверхности полимерного материала, что повышает гидрофильность и обеспечивает лучшую прикрепляемость и лучший рост клеток. Один из подходов, применяемых для модификации поверхности изделий из ПОА, заключается в обработке газовой плазмой. При обработке, например, пленок из полиоксиоктаноата (ПОО) аммониевой плазмой в течение 10 мин. происходит включение в структуру пленки до 8 % азота (Nitschke et al., 2001). Это сопровождается значительным изменением свойств поверхности изделий; так, контактные краевые углы сокращаются на 20–30°. Поверхность становится гидрофильной, и это свойство сохраняется во времени. В ходе химической модификации поверхности полимерных пленок применяют также биологически активные и лекарственные вещества, способствующие лучшему прикреплению, росту клеток и дифференцировке формирующихся тканей. Например, при обработке газовой плазмой возможно применять активные формы биотина, аминокислоты и др. (Williams et al., 1999).

В последние годы стали появляться работы, в которых для модификации свойств ПОА начали применять лазерную обработку. В работе (Lootz et al., 2001) исследовано влияние СO2-лазера для обработки и пластификации поверхности мембран из ПОБ. Оказалось, что на поверхности мембран при лазерной обработке образуются специфические зоны различной ширины, от 10 мкм до 20– 40 мкм, с измененной структурой сферолитов. Как было установлено, при засеве на такие пленки клеток фибробластов мыши L 929 лучше всего клетки адгезировали и росли именно в месте возникновения этих зон.

172

4.3.3. Микрочастицы на основе ПОА

Полиоксиалканоаты активно исследуются в качестве биодеградируемой матрицы для депонирования и контролируемой доставки лекарственных средств. Особенно перспективным считается использование ПОА для получения микрочастиц, то есть в новейшей технологии, которая называется микроинкапсулированием.

Получение микрочастиц возможно различными методами, в том числе испарением растворов полимеров. При отработке технологии варьируют соотношение носителя и лекарства, типы полимеров, молекулярный вес, скорость кристаллизации, добавки. Получаемые при этом частицы различаются формой, размерами, структурой поверхности.

Типичное изображение полимерных микросфер приведено на рисунке 4.6. Микросферы приготовлены испарением эмульсии, которая готовилась следующим образом: к водно-жировой эмульсии, содержащей раствор желатина, добавляли раствор полимера в хлороформе. Смесь перемешивали и быстро приливали к раствору винилацетата при комнатной температуре, полученную систему встряхивали в течение нескольких часов, затем высушивали. Полученные микросферы промывали дистиллированной водой и высушивали вакуумированием (Embelton and Tighe, 1992a, b). В зависимости от условий получения (температуры среды, длительности встряхивания, молекулярной массы полимера и др.) микросферы получаются различного размера с различной степенью пористости и развитости поверхности.

Рис. 4.6. СЕМ снимки микросфер, полученных из ПОБ различного молекулярного веса (a) 43 000, (b) 159 000 (Embelton and Tighe, 1992a)

173

Как видно на рис. 4.6, микросферы, приготовленные из низкомолекулярного полимера (а), имели более рыхлую структуру по сравнению с микросферами, полученными из высокомолекулярного полимера.

Наиболее часто для получения микросфер используются полиоксибутират и его сополимеры с оксивалератом (Kassab et al., 1997; Ammas et al., 1998; Gürsel et al., 2000). Установлено, что:

–с увеличением оксивалерата в ПОБ-со-ПОВ скорость высвобождения лекарства обычно замедляется, однако микрочастицы, полученные на основе ПОБ, более хрупкие по сравнению с таковыми из сополимерного материала;

–с уменьшением размера частиц снижается их нагрузочная по отношению к лекарству способность, однако скорость высвобождения препарата возрастает;

–величина молекулярной массы полимера влияет на скорость выхода лекарства незначительно;

–выход лекарств из ПОБ и ПОБ-со-ПОВ происходит в результате диффузии, значительно ранее начала деградации собственно полимерного носителя;

–чем ниже содержание препарата в микрочастицах, тем ниже скорость его высвобождения.

Существуют и другие технологии для получения микрочастиц, в

том числе – ультразвуковая обработка растворов ПОА. Например, в работе (Puzyr et al., 2002) использовали 0.08 % (вес/объем) раствор полиоксибутирата в хлороформе. Варьируя условия получения и концентрацию ПОБ, оказалось возможным сформировать микрочастицы диаметром от 0,3 до 2,5 мкм (рис. 4.7) методом испарения растворителя. Для этого к раствору ПОБ в соотношении 1:2 добавляли дистиллированную воду, насыщенную хлороформом и диспергировали с помощью УЗДН-1УЧ2. Для фиксации частиц в образованную в процессе диспергирования эмульсию добавляли этиловый спирт.

Рис. 4.7. РЭМ снимок микрочастиц полиоксибутирата (Puzyr et al., 2002)

174