77. Медицинские показания и правило проведения теста «сахарной нагрузки» (теста толерантности к глюкозе).

Проба на толерантность к глюкозе (Глюкозо-толерантный тест, ГТТ) - метод диагностики сахарного диабета. Основные показания к применению: диагностика сахарного диабета, ранее обнаруженные небольшие (сомнительные) увеличения содержания глюкозы, наличие факторов риска развития диабета - ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, наличие диабета у родственников.  Проба на толерантность к глюкозе проводится для выявления сахарного диабета и скрытых нарушений обмена углеводов. Принцип теста заключается в измерении содержания глюкозы 2 раза - до нагрузки и через 2 часа. Нагрузка с глюкозой: 75 грамм безводной глюкозы растворить в 250-300 мл. воды и выпить в течение 3-5 минут на голодный желудок. Для детей количество глюкозы составляет 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела. Тесту предшествует ночное голодание в течение 8 часов (не более 14 часов), воду пить можно. Последний прием пищи вечером должен содержать 30-50 г углеводов.  Показанием для проведения теста являются сомнительные результаты измерения глюкозы, случайно выявленные гипергликемия или глюкозурия, а также клинические признаки сахарного диабета при нормальном содержании глюкозы. Следует учитывать, что в случае, если диагноз "сахарный диабет" не вызывает сомнений, применение теста может привести к развитию гликемического шока. В случае проведения перорального глюкозотолерантного теста отправными являются следующие показатели (в капиллярной и в венозной крови):  Нормальная толерантность к глюкозе характеризуется уровнем гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л (<140 мг/дл). 

Увеличение содержания:  Толерантность. Снижение всасывания глюкозы из ЖКТ (плоская кривая): заболевания кишечника (напр., целиакия, спру), болезнь Уипла, надпочечниковая недостаточность (напр. болезнь Аддисона, гипопитуитаризм), гипотиреоз. Повышенная секреция инсулина (длительная гипогликемия): опухоль или гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы.  Уменьшение содержания:  Толерантность. Повышенное всасывание глюкозы из ЖКТ: гипертиреоз, гастрэктомия, гастроэнтеростомия, ваготомия, избыточное потребление глюкозы. Снижение утилизации глюкозы тканями: сахарный диабет, поражение ЦНС, гиперлипидемия, гемохроматоз, синдром Кушинга. Пониженное образование гликогена (повышенный гликогенолиз и глюконеогенез): тяжелые заболевания печени, болезнь Гирке, гипертиреоз, стресс, инфекции, феохромоцитома, беременность. 

78. Адреналин - гормон мозгового вещества надпочечников: схема синтеза и названия ферментов. Механизм действия адреналина и его влияние на обмен веществ.

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Активируют: стимуляция чревного нерва, стресс.

Уменьшают: гормоны щитовидной железы.

Механизм действия гормонов разный в зависимости от рецептора. Конечный эффект гормонов зависит от преобладания типа рецепторов на клетке и концентрации гормона в крови. Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α₂-адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β₁-, β₂-, β₃-адренорецепторы.

Аденилатциклазный механизм

• при задействовании α₂-адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,

• при задействовании β₁- и β₂-адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

Кальций-фосфолипидный механизм

• при возбуждении α₁-адренорецепторов.

Механизм действия и влияние на метаболизм

При возбуждении α₁-адренорецепторов (печень, сердечно-сосудистая и мочеполовая системы): активация гликогенолиза, сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы.

При возбуждении α₂-адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, почки): подавление липолиза (уменьшение стимуляции ТАГ-липазы), подавление секреции инсулина и секреции ренина. 

При возбуждении β₁-адренорецепторов (есть во всех тканях): активация липолиза, увеличение силы и частоты сокращений миокарда.

При возбуждении β₂-адренорецепторов (есть во всех тканях): стимуляция гликогенолиза в печени и мышцах, и глюконеогенеза в печени, расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острым стрессам, связанным с мышечной активностью – "борьба или бегство":

• усиление липолиза и продукция жирных кислот в жировой ткани для мышечной активности,

• гипергликемия за счет глюконеогенеза и гликогенолиза в печени для повышения устойчивости ЦНС,

• стимуляция гликогенолиза в мышцах,

• активация протеолиза в лимфоидной ткани для обеспечения глюконеогенеза субстратом (аминокислотами),

• снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях:

• мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

• мышцы – усиление сократимости,

• сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда,

• легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

• кожа – снижение кровотока.

79. Гормоны коры надпочечников: классификация по химической структуре, схема основных этапов синтеза из холестерола, механизм действия.

В коре надпочечников образуются из холестерина стероидные гормоны: кортикостероиды (глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и половые гомоны (женские и мужские).

Глюкокортикоиды: С₂₁-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный - стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокортикоид человека - кортизол. Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи. Механизм действия – ЦИТОЗОЛЬНЫЙ. Гипофункция – болезнь Аддисона, гиперфункция – синдром Кушинга.

Минералокортикоиды: С₂₁-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na⁺ и К⁺. Самый активный гормон этого класса – альдостерон. Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 11-гидроксилазой,   18-гидроксилазой и 21-гидроксилазой. Активируют: ангиотензин II, выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы, повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы). Механизм действия – ЦИТОЗОЛЬНЫЙ. Гипофункция не отмечена, гиперфункция – первичный альдостеронизм (синдром Конна) и вторичный альдостеронизм.

Андрогены - С₁₉-стероиды. Эстрадиол — важнейший представитель эстрогенов. Подобно прогестерону он синтезируется в яичниках, а в период беременности также в плаценте. Эстрадиол регулирует менструальный цикл. Он стимулирует пролиферацию клеток слизистой матки, а также отвечает за развитие вторичных женских половых признаков (развитие молочных желез, характер жировых отложений и тому подобное). Тестостерон — наиболее важный представитель андрогенов (мужские половые гормоны). Он синтезируется клетками. Этот гормон отвечает также за развитие вторичных мужских половых признаков (развитие мускулатуры, волосяной покров и тому подобное).

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол.

 1 - превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь);

2 - образование прогестерона (3-β-гидроксистероиддегидрогеназа);

3,4,5 - реакции синтеза кортизола (3-17-гидроксилаза, 4 – 21-гидроксилаза, 5 – 11-гидроксилаза);

6, 7, 8 - путь синтеза альдостерона (6 - 21-гидроксилаза, 7 - 11-гидроксилаза, 8 - 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа);

9,10,11 - путь синтеза тестостерона (9 - 17-гидроксилаза, 10 - 17,20-лиаза, 11 - дегидрогеназа)

Ниже схема синтеза отдельно стероидных гормонов (картинка большая, увеличить можно, кому не видно) ↓↓↓↓

80. Глюкокортикоиды: примеры гормонов, их роль в обмене веществ. Влияние глюкокортикоидов на мышечную и соединительную ткани. Биохимическое обоснование использования глюкокортикоидов, как иммунодепрессантов и противовоспалительных препаратов. (схемка синтеза в предыдущем вопросе)

Глюкокортикоиды являются производными холестерола и имеют стероидную природу. Основным гормоном у человека является кортизол. Синтез осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон подвергается окислению 17-гидроксилазой по 17 атому углерода. После этого в действие вступают еще два ключевых фермента: 11-гидроксилаза и 21-гидроксилаза. В конечном итоге образуется кортизол.

Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.

Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия – ЦИТОЗОЛЬНЫЙ.

Мишени и эффекты

Мишенью является мышечная, лимфоидная, эпителиальная (слизистые оболочки и кожа),жировая и костная ткани, печень.

Белковый обмен

• значительное повышение катаболизма белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков.

• стимуляция реакций трансаминирования через синтез аминотрансфераз, обеспечивающих удаление аминогрупп от аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

• усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет увеличения синтезафосфоенолпируват-карбоксикиназы,

• увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилированиягликогенсинтазы.

• снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

Липидный обмен

• стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы, что усиливает эффект АКТГ, СТГ, глюкагона, катехоламинов, т.е. кортизол оказываетпермиссивное действие (англ. permission - позволение).

Водно-электролитный обмен

• слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,

• потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

• увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,

• повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,

• подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтезаэйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А₂ ициклооксигеназы.

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

83,84. В щитовидной железе синтезируются гормоны - йодированные производные тирозина. Они объединены общим названием йодтиронины. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин (трийодтиронин, Т₃) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин (Т₄), или тироксин

Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма, развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.

Заболевания, возникающие в результате нарушений синтеза, секреции и функций йодти-ронинов, - наиболее распространённые заболевания эндокринной системы.

1. Биосинтез йодтиронинов

Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) (рис. 11-18) в фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную единицу щитовидной железы.

Тиреоглобулин - гликопротеин с молекулярной массой 660 кД, содержащий 115 остатков тирозина. 8-10% массы тиреоглобулина представлено углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2-1%.

Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР Тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный

коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется в несколько этапов.

Транспорт йода в клетки щитовидной железы. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в ЖКТ с пищей и питьевой водой. Суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг. 25-30% этого количества йодидов захватывается щитовидной железой. Транспорт йодида в клетки щитовидной железы - энергозависимый процесс и происходит при участии специального транспортного белка против электрохимического градиента (соотношение концентраций I^- в железе к концентрации I^- в сыворотке крови в норме составляет 25:1). Работа этого йодид-переносящего белка сопряжена с Nа⁺,К⁺-АТФ-азой.

Окисление йода. Окисление I^- в I⁺ происходит при участии гемсодержащей тиреоперокси-дазы и Н₂О₂ в качестве окислителя.

568

Схема синтеза йодтиронинов. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в кровь. ЭР - эндоплазматический ретикулум; ДИТ - дийодтиронин; Тг - Тиреоглобулин; Т₃ - трийодтиронин, Т₄ - тироксин.

Йодирование тирозина. Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта реакция также катализируется тиреопероксидазой.

Образование йодтиронинов.

Биосинтез тиреоидных гормонов состоит из следующих этапов

1) аккумуляция щитовидной железой йодидов крови (I-) с помощью "йодидный насоса" и их окисления йодидпероксидазою до молекулярного йода:

- 2е-

2 I-  I; 2

2) синтез специфического белка коллоида щитовидной железы тиреоглобулина и йодирования его тирозиновых остатков с образованием монойодтирозинив (МИТ) и

дийодтирозинив (ДИТ). Тиреогло- булин - гликопротеин с м.м. 660 кД, что олигомерные структуру (составляется из двух субъединиц); в со- ди белка - 115 остатков тирозина, 15-20% которых подлежат йодированию;

3) преобразования йодсодержащих тиро- Зилов остатков на йодованитиро- нины (в составе молекулы тиреогло- Булин);

4) секреция йодированного тирео- глобулина в полость фолликула, где этот высокомолекулярный предшественник тиреоидных гормонов сохраняется в составе коллоида;

5) поглощения (в условиях физиоло- гических потребностей и стимуляции тирео- Тропин) йодированного белка тирео- цитамы, включение его в фаголизо- сомы, расщепление молекулы йодо- ного тиреоглобулина (лизосо- минимальными тиреокатепсинамы) с образованием свободных молекул трех йодтиронины (Т3 ) и тетрайод- тиронины (Т4) и выход их из ба зальные мембраны клеток в кровь.