Язвенная болезнь: критический анализ современного состояния проблемы
Циммерман Я.С.
Резюме
В статье представлены: дефиниция язвенной болезни (ЯБ), краткая история ее изучения, характеристика Helicobacter pylori-инфекции, а также критическое рассмотрение концепции о ведущей роли Helicobacter pylori в этиологии этого заболевания. Изложена позиция автора о ЯБ, как системном заболевании со сложным многофакторным патогенезом и невыясненной до сих пор этиологией. Представлены данные о разнообразной бактериальной микробиоте, колонизирующей желудок, помимо Helicobacter pylori, и ее свойствах. Значительное внимание уделено обоснованию комплексного лечения ЯБ с воздействием на различные звенья ее патогенеза.
· Циммерман Яков Саулович - д. м. н., профессор, засл. деятель науки РФ.
Для цитирования: Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: критический анализ современного состояния проблемы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;149(1): 80-89.
Peptic ulcer critical analysis of modern state of the problem
Zimmerman Ya.S.
Perm state medical University they. Acad. E. A. Wagner (Perm, Russia)
Summary
The article presents: the defi nition of peptic ulcer disease, a brief history of its study, characteristics of Helicobacter pylori-infection, as well as critical consideration of the concept of the leading role of Helicobacter pylori in the etiology of the disease. The opinion of the author about peptic ulcer disease is like a systemic disease with complex multifactorial pathogenesis and still unknown etiology. Data on various bacterial microbiota colonizing the stomach, in addition to Helicobacter pylori, and its properties are presented. Considerable attention is paid to substantiation of complex treatment of peptic ulcer disease with infl uence on various links of its pathogenesis.
· Zimmerman Yakov Saulovich - Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Scientist of the Russian Federation
For citation: Zimmerman Ya S. Peptic ulcer: a critical analysis of modern state of the problem. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;149(1): 80-89.
Чем более сознательным будет заключение врача при постели больного, тем более оно будет научным.
С.П. Боткин
В далёком 1970 году выдающийся российский клиницист и ученый В.Х. Василенко (1897-1987) в своей широко известной статье "Чего мы не знаем о язвенной болезни (пути изучения проблемы" [1] изложил свою концепцию происхождения и течения язвенной болезни (ЯБ), обобщив известные науке к тому времени факты и дав свой прогноз дальнейшему развитию этой проблемы на годы и десятилетия вперед.
В.Х. Василенко предложил следующее определение (дефиницию) ЯБ: "Под ЯБ следует подразумевать хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся общей морфологической особенностью - потерей участка слизистой оболочки в тех областях пищеварительного тракта, которые в большей или меньшей степени омываются активным желудочным соком" [1], добавив: "Старое положение, выдвинутое австрийским хирургом К. Schwartz в 1910 году: "Нет язвы без кислоты" остается в силе" [1-3].
Ключевым отражением его взглядов на ЯБ, по нашему мнению, следует считать следующие слова: "Язва является местным выражением каких-то общих нарушений" [1]. То же положение лежало в основе рекомендации М.П. Кончаловского именовать это заболевание "язвенной болезнью", подчеркнув тем самым, что это - не местный патологический процесс в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, а общее заболевание всего организма [4].
Краткая история учения о ЯБ
Со времени первого описания ЯБ (1830-1842) Ж. Крювелье (J. Cruveilhier) прошло более 180 лет. Уже в то далекое время, говоря о происхождении язвенной болезни, он писал: "Причины образования "круглой язвы желудка" покрыты завесой ("мраком") неизвестности" [5].
В 1949 году М.М. Губергриц, выступая на Всесоюзном съезде терапевтов, назвал ЯБ "таинственной незнакомкой", имея в виду загадочную незнакомку из одноименного стихотворения А.А. Блока [5]. А спустя еще 20 лет (в 1969 году) О.С. Радбиль, продолжая тот же образный ряд, писал: "Мы приподняли вуаль, но еще не заглянули незнакомке в лицо" [7].
Приведенные литературные реминисценции образно отражают неудовлетворенность ученых того времени знаниями о происхождении ЯБ.
На протяжении долгой истории изучения ЯБ многочисленные ученые в различных странах предлагали гипотезы (теории) механизма развития (патогенеза) ЯБ. Так, в разное время были предложены: сосудистая теория (Virchow R., 1852); пептическая (Bernard K., 1856; Quinke H., 1882); механическая (Aschoff L., 1912); нервно-рефлекторная (Rossle R., 1913); воспалительно-гастритическая (Konjetzny G., 1923); психосоматическая (Alexander F., 1934); нервно-трофическая (Сперанский А.Д., 1935); кортико-висцеральная (Быков К.М., Курцин И.Т., 1949); нарушения слизисто-бикарбонатного барьера (Hollander F., 1954); нейро-гуморальная (Bojanowicz K., 1963); иммунная (Гринберг О.Я., 1966) и другие.
В.Х. Василенко назвал все эти теории "Ноевым ковчегом", который никак не может достичь мирной гавани [1]. Проанализировав все эти теории, он пришел к неутешительному выводу: "Нет ни единой теории ЯБ, ни единого подхода к ее профилактике и лечению" [1,2].
В 1983 году австралийские ученые J. R. Warren и B. J. Marshall обнаружили в желудке ранее неизвестную бактерию, названную впоследствии Helicobacter pylori (Hp); чаще всего она выявлялась в желудке у больных хроническим гастритом (ХГ) и ЯБ [8]. Вскоре стали утверждать, что именно Hp является основной причиной (этиологическим фактором) ЯБ. Так сформировалась инфекционная концепция происхождения ЯБ, которая, к сожалению, доминирует до сих пор, несмотря на множащиеся с каждым годом факты, опровергающие ее. язвенный инфекция бактериальный
Hp-инфекция
Изучение Hp за последние 30 с лишним лет после ее открытия позволило установить следующие факты (в кратком изложении).
1. Hp - это неинвазивная бактерия, жизнедеятельность которой ограничена желудочным компартментом; ни на многослойном плоском эпителии пищевода, ни на цилиндрическом эпителии кишечника, включая двенадцатиперстную кишку (ДПК), она существовать не может, за исключением очагов желудочной метаплазии в этих органах.
2. Hp - это микроаэрофильная, спиралевидной формы бактерия, имеющая на одном своем конце 4-5 жгутиков, позволяющих ей перемещаться в слое надэпителиальной желудочной слизи в поисках оптимальных условий для существования (уровень рH, осмолярность и др.).
3. Hp колонизируют только слой надэпителиальной слизи; наружную поверхность желудочного эпителия (между ворсинками) и (частично) межклеточное пространство. Ни в подэпителиальном пространстве, ни в эпителии желудочных желез их, как правило, не обнаруживают.
4. Hp-инфекция широко распространена на всех континентах земного шара и во всех этнических группах населения, в том числе в развитых странах Западной Европы и в Северной Америке - в 35-50 %, а в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки - в 90-95 %; в среднем, в 60 % населения нашей планеты [9,10].
5. На поздних этапах эволюции часть Hp приобрела "островок патогенности" (pathogenicityassociated island - PAI) в результате горизонтальной передачи от какого-то другого микроба, располагающийся на участке хромосомной ДНК [10,11]. В "островке патогенности" сосредоточены гены цитотоксичности - CagA, VacA, IceA, BabA, причем маркером "островка" служит цитотоксин (белок) CagA (cytotoxin- associated gene A), кодируемый геном сagA [10]. Вместе с тем, установить связь цитотоксических штаммов Hp с конкретным гастродуоденальным заболеванием (ЯБ, РЖ, ХГ) не удалось: "ульцерогенных", "канцерогенных" и т. п. штаммов Hp не существует. Более того, цитотоксические штаммы Нр встречаются не только при ЯБ (в 59-91 %), но и при других заболеваниях, не связанных с Hp-инфекцией: при синдроме функциональной (гастродуоденальной) диспепсии (СФД) - в 46 % и даже у здоровых-бактерионосителей - в 27 %, не причиняя им никакого вреда [10,12].
6. При антибактериальной терапии с использованием антибиотиков широкого спектра действия часть Hp погибает, а часть - трансформируется из спиралевидной формы (helical-like) в кокковидную (coccоid-like), в которой резко снижен обмен веществ и утрачена репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды. Вместе с тем, у кокковидных форм Hp сохранена потенциальная возможность к реверсии (обратному переходу в спиралевидную форму) при благоприятных сдвигах в среде их обитания [10].
7. Главным резервуаром Hp-инфекции является сам человек, а основным путем заражения - фекально-оральный. Во внешней среде (почва, вода) обнаружить Hp до сих пор не удалось.
8. Примерно 70 % людей, инфицированных Hp, - это здоровые бактерионосители, часто, на протяжении всей жизни. А различные гастродуоденальные заболевания развиваются менее, чем у 1 % инфицированных Hp [10, с. 68]. Эти факты послужили основанием для известного российского микробиолога С.В. Сидоренко утверждать: "Широкое распространение Hp-инфекции среди лиц без признаков патологии - это весомый аргумент, опровергающий ведущую роль Helicobacter pylori в развитии гастродуоденальных заболеваний" [11]. Hp отличаются особой склонностью к изменчивости - генетическому полиморфизму, в связи с чем их часто именуют "хамелеоном" [10].
9. Hp относятся к числу потенциально патогенных бактерий, однако чаще всего они не проявляют своей вирулентности. Известный гастроэнтеролог М. J. Blaser (США) считает: "В зависимости от конкретных обстоятельств, Hp могут вести себя как комменсалы (commensal - франц. - "сотрапезник"), или даже как симбионты, являясь компонентом нормальной микрофлоры желудка, но в определенных условиях могут выступать и в качестве патогена" [13,14]. Выступая на Гастронеделе в США (2014), М. J. Blaser красноречиво назвал свой доклад: "Helicobacter pylori: друг или враг?"
10. Среди факторов патогенности Hp следует назвать их способность образовывать фермент уреазу, который действует, как токсин, повреждающий желудочный эпителий. Уреаза способствует развитию воспалительного процесса в желудке (ХГ) за счет активации нейтрофилов и моноцитов, стимуляции провоспалительных цитокинов, активации процессов свободнорадикального окисления липидов (СРОЛ) и синтеза оксида азота (NO).
У Hp выявлено несколько адгезинов, взаимодействующих с эпителием желудка, в частности цитотоксин BabA (Blood-group associated binding adhesin), способствует адгезии бактерий к клеткам эпителия. Цитотоксин VacA (vacuolating-associated cytotoxin A) вызывает вакуолизацию клеток с образованием в них ион-селективных каналов. Однако эта способность присуща только 50 % Hp, содержащих VacA [10]. Цитотоксин IceA (induced by соnding adherin)) имеет 2 аллели - IceA 1 и IceA 2. Аллель IceA 1, как полагают, способствует воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка (СОЖ) полиморфно-ядерными нейтрофилами [16].
В определенных обстоятельствах Hp могут утрачивать "островок патогенности" и вирулентные свойства [10].
Важно отметить, что, например, в Юго-Восточной Азии, как установили при специально проведенном исследовании, среди инфицированных Hp людей, у которых определялись вирулентные штаммы этой бактерии, около 90 % оказались здоровыми-бактерионосителями [17].
Этиология ЯБ
Американский гастроэнтеролог D. Y. Graham получил известность главным образом, как автор постулатов (положений, принимаемых без доказательств): "Нет Hp - нет ЯБ"; "Хороший" Hp - только мертвый Hp"; "Hp - патогенный микроорганизм, который служит главной причиной ЯБ"; "Эрадикация Hp приводит к полному излечению ЯБ"; "ЯБ уходит в историю" и др. [18]. Следует сразу же заметить, что ни один из приведенных постулатов не нашел своего подтверждения.
1. Для признания микроорганизма (бактерии, вируса) этиологическим фактором заболевания необходимо, как известно, его соответствие трем условиям (требованиям) Р. Коха. Однако Hp, как предполагаемая причина ЯБ, не соответствует двум из них: а) микроб-возбудитель болезни (Hp), выделенный в чистой культуре, при его введении в организм восприимчивого к нему человека должен вызывать у него развитие заболевания (ЯБ). Один из "первооткрывателей" Hp B. J. Marshall проявил определенное мужество, введя себе в желудок концентрированную суспензию чистой культуры Hp (109 микробных тел). Через 7-10 дней у него развилась типичная клиническая картина острого гастрита, а не ЯБ, которая вскоре исчезла без всяких последствий. Другие волонтеры, повторившие эксперимент с самозаражением культурой Hp, получили аналогичный результат [19]. Выдающийся российский патолог И.В. Давыдовский утверждал: "Причина, которая не действует, не есть вовсе причина" [20].
2. Второе требование "триады Коха" гласит: микроб-возбудитель болезни (в данном случае Hp) должен быть всегда обнаружен у больного ЯБ. Как выяснилось, в значительной части случаев ЯБ развивается без всякого участия Hp, - это так называемые Hp-негативные формы ЯБ, при которых использование даже 2-3-х методов идентификации Hp не обнаруживает их присутствия. В настоящее время установлено, что Hp-негативные формы ЯБ составляют от 20-30 % до 50 % всех случаев. Так, в США Hp-негативные формы ЯБ встречаются с частотой от 39 % (Schubert et al., 1999) до 52 % (Sprung et al., 1997), а в Австралии - в 45 % (Henry et al.,1998) [10, с. 106]. В связи с установлением возможности существования Hp-негативных (идиопатических) форм ЯБ безапелляционный постулат D. Y. Graham "Нет Hp - нет ЯБ" был признан ошибочным и его заменили на более корректный: "Нет Hp - нет Hp-ассоциированной ЯБ" [21], признающий существование Hp-негативных форм ЯБ.
3. Сторонники этиологической роли Hp при ЯБ утверждали, что у Hp в желудке нет конкурентов, а в случаях обнаружения другой микрофлоры объявляли ее транзиторной, не способной колонизировать СОЖ [10]. Чтобы проверить достоверность этого утверждения, мы провели изучение бактериального состава желудка у больных с ЯБ современными методами микробиологического исследования (в соавторстве с микробиологом - докт. мед. наук Ю.А. Захаровой). Нами было обследовано 42 больных ЯБ желудка и ДПК. Средний возраст обследованных - 52,9±3,8 года, в том числе 57,1 % мужчин и 42,9 % женщин. Диагноз ЯБ устанавливали на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования (анамнез, клиника, гастродуоденофиброскопия - ГДФС с прицельной многоточечной биопсией стерильными щипцами гастроскопа и последующим гистологическим, цитологическим и микробиологическим исследованием биопсионного материала). Перед ГДФС обрабатывали ротовую полость пациента антисептиком. Биопсионный материал получали в первую очередь из периульцерозной зоны ("воспалительного валика"). Цифровые данные обрабатывали с помощью программы Biostat для Windows, версия 4.03, и таблиц Exel Windows Microsoft. При ЯБ рост микрофлоры был получен в 90,5 % случаев, в том числе в виде микробных ассоциаций - в 69,4 %. Всего из биопрепаратов СОЖ и ДПК при ЯБ было выделено 93 различных бактериальных штаммов. Чаще всего у больных с ЯБ встречались: Streptococcus spp. - 57,1 % в концентрации 3,1 lg KOE/г; Staphylococcus spp. - 23,8 % в концентрации 2,2 lg KOE/г; грибы рода Candida spp. - 40,5 % (lg 1,5 lg KOE/г); Corynebacterium spp. И Neisseria spp. - по 7,1 % (2,3 и 4,3 lg KOE/г). Hp были выделены в 52,4 % (3,0 lg KOE/г). Кроме того, определялись: Enterobacteriaceae spp. - 9,5 % (3,8 lg KOE/г) и мн. др. Наиболее высокая степень концентрации отмечена: у Haemophilus spp. (5,0 lg KOE/г) и Neisseria spp. - (4,3 lg KOE/г). В среднем, концентрация микробных клеток в периульцерозной зоне у больных ЯБ составила 2,7 lg KOE/г., т. е. оказалась невысокой. При изучении вирулентных свойств выделенной микробиоты в 27,3 ± 6,0 % была установлена их уреазная активность; в 36,6±-6,5 % - наличие природных или приобретенных в процессе адаптации к агрессивной среде желудка патогенных свойств; в 45,5 ±6,7 % - резистентность к действию различных антибактериальных средств, применяемых для эрадикации Hp. В целом признаки патогенности определялись у 56,4 ±6,7 % выделенных штаммов микроорганизмов [22]. Таким образом, микробный пейзаж желудка характеризуется не геликабактериозом, а дисбактериозом, причем выделенные бактерии представляют собой не транзиторную, а мукозную микрофлору (М-микрофлору), обладающую адгезивностью, а в значительной части случаев - инвазивностью (в отличие от Hp) и патогенными свойствами, а, следовательно, способностью обусловить развитие воспалительно - эрозивно - язвенных поражений желудка и ДПК, наряду с Hp и независимо от них [23-25]. Следует, кроме того, заметить, что эффективность эрадикационной терапии не может служить доказательством исключительной роли Нр в развитии заболевания, так как при этом уничтожается вся бактериальная микрофлора, колонизирующая желудок, а не только Нр [22,23,25].