Статья: Взаимодействие лекарственных средств для инъекционного и инфузионного применения

Различают 2 варианта фармакологического взаимодействия ЛС - фармакокинетическое и фармакодинамическое. Фармакокинетическое взаимодействие - это влияние одного препарата на фармакокинетические процессы другого (всасывание, распределение, биотрансформацию, выведение), изменяющее концентрацию ЛС в плазме крови и в областях специфических мишеней. Фармакодинамическое - влияние одного или нескольких препаратов на фармакодинамику другого, при этом концентрация ЛС в плазме крови может не меняться. При фармакологическом взаимодействии нередко одно вещество вмешивается в механизм действия другого. С точки зрения комбинированной фармакотерапии в одном шприце и инфузии внимания заслуживают следующие виды фармакокинетического взаимодействия:

А. Взаимодействие ЛС при распределении. Степень связывания ЛС с белками крови определяет характер и выраженность его действия - скорость наступления эффекта, выраженность и длительность действия. Чем большая концентрация в крови ЛС в несвязанном состоянии (в свободной форме) тем сильнее и быстрее он проявляет свое фармакологическое действие. Связанная с белками форма обеспечивает своеобразное депо, из которого ЛС высвобождается по мере его элиминации из организма (распределение, метаболизм, экскреция). При комбинированном применении ЛС нередко наблюдается конкуренция между ними за связывание с плазменным белком. Совместное назначение лекарств с различным аффинитетом к белкам плазмы крови может привести к интоксикации, т.к. ЛС с более высоким аффинитетом (например, диазепам) вытеснит из связи с белками лекарство с более низким аффинитетом (например, сердечные гликозиды), в результате чего концентрация свободной фракции последних может значительно возрасти, что приведет к передозировке и интоксикации сердечными гликозидами. Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком глюкокортикостероиды, увеличивает их активность. Антидепрессант сертралин хорошо связывается с белками плазмы крови, поэтому необходимо учитывать возможность его взаимодействия с другими препаратами, в сильной степени связывающимися с белками, например диазепамом [30].

Б. Взаимодействие ЛС при метаболизме. Многие ЛС способны оказывать влияние на метаболизм других веществ путем связывания с определенными ферментами (в частности разными изоформами цитохрома Р450). Цитохром Р450 (СУР450) -- большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и ЛС. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию ЛС и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Существует около 250 различных видов (изоформ) цитохрома Р-450, из них около 50 вариантов имеются в организме человека и только шесть из них (СУР1Л2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6, СУР2Б1, СУР3А4) имеют отношение к метаболизму лекарств. В частности, очень активное участие в метаболизме лекарств принимает СУР2С19. Он активно метаболизирует антидепрессанты, противосудорожные средства, НПВП и другие ЛС. В результате взаимодействия возможно либо повышение (индукция) активности ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, либо угнетение (ингибирование). В результате индукции ферментов ускоряется метаболизм препаратов и уменьшается их период полувыведения, что приводит к снижению клинической эффективности назначенных ЛС. Ингибирование ферментов наоборот замедляет метаболизм лС, их плазменная концентрация возрастает, и это может повышать риск развития нежелательных побочных эффектов, например при одновременном назначении эуфиллина с макролидами возрастает риск кардио- и нейротоксичности эуфиллина за счет замедления его метаболизма в результате ингибирования микросомальных ферментов антибиотиком [31].

В. Взаимодействие ЛС при выведении. Взаимодействие ЛС при выведении может реализоваться разными механизмами - это изменение скорости клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции и реабсорбции, а также кислотно-щелочных показателей (рН мочи). Важно знать, что препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации обычно снижают фильтрационное давление, что может нарушить процесс клубочковой фильтрации. Например, снижение скорости клубочковой фильтрации фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В другой стороны сами аминогликозиды, как нефротоксичные ЛС, могут тоже снижать скорость клубочковой фильтрации, и это может привести к накоплению в организме некоторых ЛС, которые выводятся практически только почками, например дигоксин. Подобные варианты прямого и опосредованного взаимодействия имеют большое значение при лечении больных в отделениях интенсивной терапии, и избежать нежелательных взаимодействий можно путем рационального подбора ЛС и их режима дозирования. На пути выведения взаимодействие ЛС может быть обусловлено изменением рН мочи. Некоторые ЛС активно влияют на эти параметры, поэтому, изменяя рН мочи, мы можем в определенной степени регулировать скорость выведения отдельных ЛС [32].

Фармакодинамическое взаимодействие - существует два вида фармакодинамического взаимодействия - синергизм и антагонизм.

Синергизм. Различают несколько видов синергидного взаимодействия: сенситизирующее действие, суммирование, потенцирование (табл. 2).

Феномен синергизма широко используется при проведении фармакотерапии различных заболеваний. В анестезиологической практике уже много десятилетий используется уникальная способность наркотических анальгетиков, нейролептиков, анксиолитиков усиливать действие общих анестетиков, что широко используется при проведении общей анестезии.

Таблица 2. Различные виды и характеристика синергидного взаимодействия лекарственных средств

К сожалению, явления синергизма иногда оборачиваются негативной стороной и могут создавать условия для развития нежелательных побочных реакций. Так антигистаминные препараты 1 поколения, например, дифенгидрамин (димедрол), оказывающие угнетающее влияние на центральную нервную систему, могут усиливать действие трициклических антидепрессантов, седативных средств, транквилизаторов, вызывать потерю концентрации внимания, сонливость, и другие реакции. Синергидное действие ЛС нередко используется при поведении комбинированной антибактериальной терапии с целью усиления терапевтического эффекта. Например, облегчение захвата аминогликозидов микроорганизмами в присутствии ингибиторов синтеза бактериальной стенки приводит к усилению антибактериального эффекта и является основой для их совместного применения с в-лактамными антибиотиками и гликопептидами. С другой стороны, комбинация антибиотиков может являться причиной нежелательных побочных реакций у пациентов, получающих сопутствующую фармакотерапию, например, повышение риска нефротоксичности и ототоксичности при комбинации аминогликозидных антибиотиков (гентамицин, амикацин) с гликопептидами (ванкомицин), хотя такая комбинация обеспечивает расширение антимикробного спектра и, иногда, при микстинфекциях бывает клинически оправданной, но риск НПР возрастает, особенно, если терапия проводится в сочетании с петлевыми диуретиками. В подобном случае вопрос выбора препаратов с позиции эффективности и безопасности иногда бывает трудно разрешимым. Одновременное применение двух препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств усиливает противовоспалительное действие, анальгетическое, жаропонижающее, но в этом случае может возрастать риск ульцерогенного действия, проявления гепато- и нефротоксичности лС, что делает проводимую фармакотерапию небезопасной [33].

Антагонизм. При проведении комбинированной инъекционной фармакотерапии актуальным является химический и физиологический антагонизм. Химический антагонизм предполагает химическую реакцию между ЛС. Так, при передозировке гепарина вводят протамин-сульфат, блокирующий активные сульфогруппы антикоагулянта и тем самым устраняющий его действие на систему свертывания крови; физиологический антагонизм связан с действием на различные механизмы регуляции. Например, при передозировке инсулина можно использовать адреналин, поскольку в организме он является антагонистом по действию на обмен глюкозы.

Физиологическими антагонистами являются комбинации: бета-блокаторы - атропин; снотворные - кофеин; бензодиазепины - флумазенил (кнексат) и т.д. Полный антагонизм - всестороннее устранение одним препаратом эффектов другого, этот вид антагонизма используется главным образом в антидотной терапии. Например (Аатропин при отравлении М-холиномиметиками устраняет все эффекты интоксикации).

Частичный антагонизм - способность одного вещества устранять не все, а лишь некоторые эффекты другого, широко применяется в фармакологической практике, поскольку позволяет сохранить главное действие препарата и предупредить развитие его нежелательных эффектов (назначение Н2-блокаторов (ранитидин) в качестве гастропротектора при назначении НПВС (диклофенак) при лечения артроза, артрита. Явление прямого антагонизма возникает, если два ЛС с противоположным эффектом конкурентно действуют на одну и ту же мишень. Косвенный антагонизм предполагает такое межлекарственное взаимодействие, при котором ЛС проявляют противоположное действие, но имеют разные точки приложения [34,35].

Один из главных путей решения проблемы эффективного, безопасного и экономичного назначения комбинированной инъекционной и инфузионной фармакотерапии лежит в сфере информационных технологий. Информационная система и источники информации о ЛС в РФ включают, в первую очередь, Государственный реестр ЛС и Инструкции по применению ЛС для специалистов.

В разделе инструкции по применению лекарственного препарата «Способ применения и дозы» практически всегда можно найти информацию о рекомендуемых растворителях. Например, 25 % раствора магния сульфата для внутривенного введения может использоваться в сочетании с такими растворителями, как 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы (глюкозы).

В инструкции по применению в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» можно найти необходимую информацию по вопросам фармацевтической и фармакологической совместимости ЛС. Если в инструкции дано указание, что препарат фармацевтически несовместим со всеми ЛС, то полностью должны исключаться какие-либо комбинации (дексаметазон, метилпреднизолон, актовегин, солкосерил). Может быть вариант частичного запрета на комбинацию с другими ЛС, например, 2,4 % раствор аминофиллина фармацевтически несовместим с растворами кислот [36, 37].

Для некоторых инфузионных растворов нет данных о возможных взаимодействиях с другими ЛС, и в инструкциях по их применению имеется указание «Лекарственное взаимодействие препарата не изучено» (мафусол, нутрифлекс и др.), что исключает любые сочетания в одной инфузии.

Проведенный анализ содержания информации в регламентированных источниках информации по лС показал уязвимость специалистов в части получения единых точных достоверных информационных данных оС, и даже при обращении к официальным источникам информации возникает целый ряд вопросов. Например, инструкции на одно и тоже лС различных производителей часто содержат разную информацию, либо используются вариативные формулировки для обозначения одной и той же информации, что, в свою очередь, может создавать разное мнение о лС, включая параметры их выбора, назначения и использования.

Одним из эффективных способов оценки назначаемого сочетания лС является использование различных информационных ресурсов. Опыт зарубежных стран показывает необходимость повышения уровня знаний практикующих специалистов в области фармацевтического и фармакологического взаимодействия лС. За рубежом эта проблема активно решается путем внедрения в повседневную практику специалистов как медицинского, так и фармацевтического профиля, руководств, электронных баз данных, а также информационно-аналитических систем, позволяющих оперативно в комплексе обеспечить безопасную комбинированную фармакотерапию.

На сегодняшний день медицинским и фармацевтическим работникам многих стран доступен электронный ресурс stabiHs.org, представляющий собой информационную базу, концентрирующую информацию о стабильности и фармацевтической совместимости лС. На сайте stabilis.org практикующий специалист может оценить возможность совместного назначения лС с учетом совместимости компонентов, узнать сроки годности и условия хранения инъекционных и инфузионных смесей лС, получить рекомендации по использованию растворителей для конкретных лС. любая информация снабжается ссылкой на литературный источник. Данный ресурс создан командой французских врачей и имеет варианты на 29 языках. Информация на сайте представлена как в текстовом формате, так и с использованием системы символов, обеспечивающих наглядность данных. База данных сайта stabilis.org включает в настоящее время данные о более чем 450 лС для инъекционного и инфузионного введения.

Однако данный сервис имеет недостатки для российского пользователя, в первую очередь, связанные с ограниченным объемом информации о несовместимых лС. Необходимо знание английского языка на профессиональном уровне для ознакомления с первоисточниками. Эти особенности диктуют необходимость разработки отечественных информационно-поисковых систем для оценки риска взаимодействий.