Автореферат: Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы

Изучение отдаленных результатов лечения проводилось посредством анализа базы данных Канцер - регистра опухолей молочной железы с периодом наблюдения до 10 лет (с 2000 года).

Проведено изучение общей и безрецидивной выживаемости больных минимальным раком молочной железы. Отдаленные результаты лечения представлены в виде показателей 5-летней и 10-летней выживаемости, а также указаны сроки появления отдаленных метастазов.

Статистический анализ проведен с использованием прикладного программного обеспечения «Microsoft Office Exсel» и «Statistica 6.0». Статистическая достоверность различий определялась с помощью критерия ХИ-квадрата. Достоверность выживаемости определялась с применением Log rank теста, критерия Вилкоксона, критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пето (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985).

На основании расчетов показателей выживаемости построены графические изображения - кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves) по Kaplan-Meier.

Результаты.

1. Диагностика минимального рака молочной железы.

Ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось всем женщинам в первую очередь с подозрением на РМЖ с большим акцентом на молодых до 45 лет, с наличием плотной, выраженной структуры молочных желез. Обнаружение неясного уплотнения служило показанием к выполнению пункционной тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии под контролем УЗИ.

Маммографическое исследование выполнялось всем женщинам с клиническим подозрением на злокачественную опухоль в молочной железе. Исследование проводилось в двух проекциях: краниокаудальной и боковой.

При обнаружении участков повышенной плотности, микрокальцинатов, локальной деформации структуры молочной железы, т.е. при непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия. Она проводилась с помощью стереотаксического биопсийного блока. Процедура выполнялась под местной анестезией с использованием игл для трепан-биопсии калибром 11G или 14G. В ходе каждой биопсии производился забор от 6 до 20 образцов (в среднем 10). Количество образцов зависело от характера получаемой ткани. В случае преобладания жировой ткани (особенно при диффузной микрокальцификации) количество образцов увеличивалось для того, чтобы вероятность получения опухолевой ткани оставалась высокой. Выполнение всех диагностических этапов для идентификации непальпируемых опухолей осуществлялось с алгоритмом, разработанным в институте ранее (В.В.Семиглазов, 2004; Е.А.Бусько,2013)

Для подтверждения точности биопсии после завершения каждой процедуры всегда выполнялась контрольная маммография, а при наличии скопления микрокальцинатов производилось рентгенологическое исследование полученных образцов. Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для верификации диагноза и для определения степени злокачественности по Ellis-Elston, уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона и экспрессии HER-2/nеu.

Нами проведена оценка показателей чувствительности и специфичности физикального метода (пальпации), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимального рака молочной железы с учетом возраста пациентов. У женщин 45 лет и моложе показатель чувствительности при использовании физикального (пальпации) метода равнялся 35%, ультразвукового метода - 88%, рентгеномаммографии - 78%. У женщин старше 45 лет этот показатель равнялся 42% (физикальный метод), 82% (ультразвуковое исследование) и 85% (рентгеномаммография).

Показатели специфичности у женщин 45 лет и моложе равнялись: физикальный метод - 36%, ультразвуковое исследование - 84%, маммография - 76%. У женщин старше 45 лет и в постменопаузе показатели специфичности равнялись: физикальный метод - 67%, ультразвуковое исследование - 80%, рентгеномаммография - 78%.

Проведена оценка эффективности локальных и системных методов лечения минимальных форм рака молочной железы. Хирургическое вмешательство выполнялось в объеме: органосохраняющей операции типа резекции, дополняемой подмышечной лимфодиссекцией, органосохраняющей операции с биопсией сигнальных лимфатических узлов, мастэктомии.

2. Оценка эффективности хирургических методов лечения минимального рака молочной железы.

Выявление минимальных форм рака молочной железы в настоящее время несколько возросло, что в первую очередь связано с широким внедрением современной техники лучевой диагностики и более широким обхватом женской популяции профилактическими обследованиями. Однако, по-прежнему остаются вопросы, касающиеся выбора адекватного объема хирургического вмешательства и необходимости назначения адъювантного лечения, прежде всего, для профилактики развития местных рецидивов.

Показатели общей 5-летней выживаемости при Са in situ, при минимальном инвазивном РМЖ(p)T1аN0M0 и (p)T1bN0M0 равнялись 98,1%, 96,8%, 88,6% соответственно (р?0,05 при сравнении Ca in situ и T1b).

Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при Са in situ, при инвазивном РМЖ(p)T1аN0M0 и (p)T1bN0M0 составили 96,2% ;92,1% и 84,0% соответственно (р?0,05 при сравнении Ca in situ и T1b).

С учетом относительно благоприятного прогноза минимального РМЖ, основным методом лечения является хирургический. Показанием для выполнения мастэктомии являлся мультицентричный рост (по данным рентгеномаммографии), невозможность проведения лучевой терапии в случаях, когда было возможно выполнить органосохраняющую операцию, и отказ больной от органосохраняющей операции в пользу «безопасной» радикальной мастэктомии. После выполнения мастэкомии 5-летняя безрецидивная выживаемость у больных РМЖ T1aN0M0 равнялась 94,7%, T1bN0M0 - 91,3%. При уменьшении объема хирургического вмешательства до органосохраняющей операции (секторальная резекция с аксилярной лимфодиссекцией) существенно не отразилось на показателях безрецидивной выживаемости при (р)T1a-bN0M0.(р?0,05)(рис.2).

Рис. 2. Показатели 5 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным инвазивным РМЖ (р)T1a-bN0M0, в зависимости от объема хирургического лечения (р?0,05).

3. Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0.

Проведено исследование роли лучевой терапии после органосохраняющих операций (секторальная резекция с аксиллярной лимфоаденэктомией) у пациенток минимальным РМЖ (р)T1a-bN0M0. Все пациентки, включенные в исследование, были разделены на две группы: одним после выполнения хирургического этапа лечения проводилась послеоперационная лучевая терапия; вторая группа контроля, только хирургическое лечение.

В группе больных, получивших послеоперационную лучевую терапию местных рецидивов зарегистрировано не было. У одной пациентки зарегистрированы отдаленные метастазы в печени. У 5,1% больных РМЖ (р)T1a-bN0M0, не подвергавшихся лучевой терапии, возникли местные рецидивы, у 1,9% зарегистрированы отдаленные метастазы в висцеральных органах.

Анализ 10-летней безрецидивной выживаемости показал более высокую эффективность лечения в группе больных с послеоперационной лучевой терапией 97,7%, тогда как в группе контроля 88,7% (p?0,05) (рис.3).

Рис.3. 10-летняя безрецидивная выживаемость больных минимальным РМЖ(р)T1a-bN0M0 после органосохраняющих операций в зависимости от проведения лучевой терапии (p?0,05).

4 Влияние патоморфологических признаков на эффективность лечения.

4.1. Влияние степени злокачественности.

При морфологическом исследовании опухоли определялась степень гистологической злокачественности. Этот признак имеет важное прогностическое значение. В данном исследовании зарегистрирован 1 местный рецидив при Ca in situ при высокой степени злокачественности (G3). В 26% случаев при минимальном инвазивном РМЖ возникали местные рецидивы. Структура местных рецидивов в зависимости от степени злокачественности была следующей: в 11,6% случаев изначально опухолевая ткань была умереннодифференцированной (G2), 9,1% - низкодифференцированной (G3), в 5,3% - высокодифференцированной (G1). Случаи местных рецидивов были зарегистрированы преимущественно после органосохраняющих операций.

Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности составили 94,7%%, 80,0% и 72,7%, соответственно (p?0,05)(рис.4).

Рис. 4. Показатели 10 летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ T1a-bN0M0 при низкой, средней и высокой степени злокачественности (G1,G2,G3) (p?0,05).

Таким образом, степень злокачественности влияет на риск развития местного рецидива и отдаленного метастазирования особенно при выполнении сверхэкономных органосохраняющих операций (секторальных резекций при малом размере молочной железы).

5. Оценка эффективности адъювантной химиотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0 в зависимости от биологического подтипа опухоли.

Известно, что в большинстве стран при минимальном РМЖ (pT1a-bN0M0) не проводится адъювантое системное лечение. Только в рекомендациях St.Gallen, 2013 предлагается обсудить с пациентом возможность назначения таргетной терапии в комбинации с химиотерапией у больных с опухолью более 5 мм (т.е. T1b) HER2(3+), безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов. В нашем исследовании имеется возможность дать ретроспективную оценку значения цитотаксической терапии при этих опухолях.

Нами проведена оценка 5-летней безрецидивной выживаемости у пациенток минимальным РМЖ T1a-bN0M0, подвергавшихся адъювантной химиотерапии в зависимости от биологического подтипа опухоли. Все пациентки, включенные в исследовании были распределены в группы в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Число пациенток люминальный-А РМЖ (ER(+), PR(+), Her2(-), G1-2) - 72, Люминальный-В HER2-негативный (ER(+) или PR(+), Her2(-), G - 3) - 26, люминальным-В HER2-положительный (ER(+) или PR(+), Her2(3+))- 14, HER2-позитивный РМЖ (нелюминальный-В) (ER(-)PR(-) Her2(3+))-11, трижды-негативный РМЖ (ER(-)PR(-)Her2(-))-20. Химиотерапия назначалась по схемам: FAC, CMF, AC.

Her2 - позитивный РМЖ (безотносительно ER и PR).

Известно, что наличие гиперэкспрессии Her2 является отягощающим прогностическим фактором при РМЖ. Определение статуса Her2 осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). HER2 считался положительным при (3+), слабоположительным (2+), отрицательным (1+/0).

В нашем исследование у 25 из 147 (17,5%) пациенток с минимальным РМЖ выявлена гиперэкспрессия Her2/neu, а у 118 пациенток статус Her2/neu был отрицательный.

Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в группах при Her2 (+) и Her2/neu (-) опухолях составили 68,0% против 91,5%, соответственно (p?0,001) (табл.1, рис.4). Частота местных рецидивов и отдаленных метастазов оказалась выше в группе Her2 (+) и достигла 32,0%;у половины из них наблюдались местные рецидивы, а у остальных - отдаленные метастазы в различные органы. При Her2 (-) опухолях рецидив заболевания наблюдался в 8,5%.

Таким образом, даже при минимальном (р)T1a-bN0M0 РМЖ гиперэкспрессия Her2 свидетельствует о высокой агрессивности и плохом прогнозе заболевания.

Таблица 1 Влияние экспрессии Her2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0.

Рис. 5 Влияние экспрессии Her2 на5-летнюю безрецидивную выживаемость при минимальном инвазивном РМЖ (p)T1a-bN0M0 (p?0,001).

При анализе результатов 5-летней безрецидивной выживаемости у больных минимальным РМЖ было обнаружено, что без адъювантной химиотерапии прогноз при люминальном-А биологическом подтипе рака лучше, чем при трижды-негативном подтипе: 94,9% против 57,1% (p?0,05).

При анализе показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных люминальным-А РМЖ, получивших и не получивших адъювантную химиотерапию (CMF, FAC, АС) достоверных отличий не выявлено (97,0% против 94,9%) (p>0,05). Следовательно, проведение химиотерапии у больных люминальным-А подтипом РМЖ не улучшает отдаленных результатов лечения.

Выявлены существенные различия в показателях прогноза при РМЖ в зависимости от биологического подтипа. 5-летняя безрецидивная выживаемость у пациенток, не получавших адъювантную химиотерапию, была ниже при люминально-В HER2-положительном, трижды-негативном и HER2-сверхэкспрессирующем подтипах РМЖ: 50,0%, 57,1% и 33,3% соответственно (при сравнении со всей группой больных люминальным А РМЖ)(рис. 5).

Рис. 6. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от биологического подтипа опухоли у пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии (p?0,01).

6. Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии минимального РМЖ (р) T1a-bN0M0.

Еще одним методом системного лечения минимального РМЖ (р)T1a-bN0M0 с положительным статусом стероидных гормонов ER(+) и/или PR(+) является гормонотерапия. Адъювантная гормонотерапия назначалась больным люминальным А и В РМЖ:1) тамоксифеном безотносительно возраста, 2) ингибиторами ароматазы (в постменопаузе).

Показателей 5-летней безрецидивной выживаемости больных минимальным РМЖ (р)Т1a-bN0M0 с использованием адъювантной гормонотерапии достоверно выше у пациентов с люминальным-А биологическим подтипом РМЖ. При этом выявлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость практически одинакова в группах больных, имеющих люминальный-А и люминальный-В HER2-негативный биологические подтипы опухолевой ткани: 95,8% по сравнению с 92,3% (p?0,05). При люминальном-В HER2-положительном подтипе выживаемость оказалась существенно ниже и составила 71,4% (p?0,01 при использовании критерия Вилкоксона в модификации Гехана и Пито) (табл.2,рис.6).