АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
14.01.12-онкология
Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы
Ермаченкова Анастасия Михайловна
Санкт-Петербург 2013
Работа выполнена в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России
Научный руководитель:
Семиглазов Владимир Федорович
Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России
Официальные оппоненты:
Винокуров Владимир Леонидович Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России, руководитель отделения радиохирургической гинекологии
Топузов Эльдар Эскендерович Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения России, заведующий кафедрой онкологии
Ведущее научное учреждение:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова».
Защита диссертации состоится «18» февраля 2014 года в_14___часов на заседании диссертационного совета Д208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н..Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательском институте онкологии им.Н.Н..Петрова» Минздрава РФ, по адресу, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68
Автореферат разослан «_____» ______________ 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Бахидзе Елена Вилльевна
1. Общая характеристика работы
Актуальность темы.
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у женщин. В мире ежегодно регистрируется свыше 1 млн. 300 тыс. случаев РМЖ (МАИР, ВОЗ,2012).
В Российской Федерации в настоящее время ежегодно выявляется свыше 53.000 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М.,2012; Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И.,2012; Чиссов В.И.,2010). Следует отметить, что за прошедшие 10 лет удельный вес I-II стадий рака молочной железы в России вырос почти на 10%, несколько увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9% до 21,9%). В Санкт-Петербурге за 2011 год зарегистрировано 2240 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М, 2012г).
Благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной (стереотаксис) биопсии наметилась тенденция к определенному росту частоты выявления минимальных форм РМЖ, включая карциномы in situ.
С целью стандартизации и сравнимости результатов скрининга в различных центрах и странах, по предложению американского патолога H.Gallager (1971) был принят термин «минимальный» рак молочной железы, под которым понимались опухоли размером до 1см при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.
В течение почти 25 лет единственным методом лечения минимальных опухолей считался хирургический - различного объема (от органосохраняющих операций, дополняемых подмышечной диссекцией, до мастэктомии).
Обычно в клинической практике РМЖ I стадии (pT1N0M0), не говоря уже о минимальных опухолях (pT1a-bN0M0) относят к прогностически весьма благоприятным, не требующим как правило цитотоксического адъювантного лечения. И действительно, свыше 90% таких пациентов переживает 5-10 лет и больше после одного локального лечения. Даже в общепризнанных консенсус-документах St. Gallen, 2013 рекомендуется назначение таргетной терапии в комбинации с химиотерапией при минимальных опухолях T1b (?5мм) только с высокой (3+) экспрессией HER2. Из этого следует, что даже при столь ранней клинической стадии опухоли формируется биологическое разнообразие РМЖ. В последние годы предпринимаются интенсивные экспериментальные и т.н. трансляционные исследования молекулярно-генетических характеристик РМЖ, определяющих патогенетическую неоднородность заболевания. Однако, в клинических условиях нет крупных проспективных исследований, тем более при столь редких - минимальных РМЖ.
Цель исследования.
Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения минимальных форм рака молочной железы.
Задачи исследования.
1. Изучить чувствительность и специфичность физикального метода (пальпации), маммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимальных (pT1a-b) форм рака молочной железы.
2. Оценить сравнительную точность УЗИ-направленной тонкоигольной биопсии и стереотаксисбиопсии непальпируемых опухолей молочной железы, выявленных при маммографии.
3. С помощью иммуногистохимической оценки уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР), HER2, степени злокачественности (G) по Ellis-Elston определить удельный вес суррогатных подтипов минимальных РМЖ: люминатьного А и В, HER2-позитивного и трижды-негативного.
4. Изучить эффективность различных видов хирургического вмешательства: радикальная мастэктомия, органосохраняющие операции с/без лучевой терапии у больных минимальным РМЖ.
5. Проанализировать отдаленные результаты лечения, включающего адъювантную химиотерапию и/или гормонотерапию, больных различными биологическими подтипами минимального РМЖ.
6. Разработать алгоритм лечения (местного и адъювантного) больных минимальным (pT1a-bN0M0) РМЖ.
Научная новизна.
В работе представлена уникальная информация о 465 больных минимальным раком молочной железы (pT1a-bN0M0), полученная из базы данных канцер-регистра опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012г.
Пациентки с минимальными опухолями были отобраны из серии больных с I стадией РМЖ (pT1N0M0) - 1384 пациента, леченных в эти же годы. С помощью иммуногистохимического исследования уровня экспресии рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2 у значительного числа этих пациентов удалось определить биологический подтип РМЖ (люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и предиктивные значения этих признаков.
Практическое значение.
Изучение отдаленных результатов лечения больных минимальным РМЖ с учетом биологического многообразия даже при столь ранних стадиях опухоли (рTisN0, pT1a-bN0M0) позволило уточнить показания как к местному лечению (объем операции ± лучевая терапия) так и к проведению адъювантного системного лечения (химиотерапия, гормонотерапия).
Реализация результатов работы.
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербург, и т.д.
Положения, выносимые на защиту
1. Окончательная идентификация минимальных опухолей молочной железы осуществлялась с помощью или УЗИ-направленной биопсии или с помощью рентгено-маммографии и стереотаксисбиопсии. У женщин 45 лет и моложе наиболее высокая диагностическая точность (чувствительность, специфичность) наблюдалась при ультразвуковом исследовании молочных желез. В более старших возрастных группах достоверных отличий между УЗИ - исследованием и рентгеномаммографией не обнаружено. Возможности физикального (пальпации) метода ограничены.
2. Объем хирургического вмешательства при минимальном РМЖ не сказывался на отдаленных результатах, за исключением случаев, когда после органосохраняющих операций не проводилась лучевая терапия.
3. Больные минимальным РМЖ (pT1a-bN0M0) в целом характеризуются благоприятным прогнозом. Вместе с тем 15-17% этих больных, отнесенных к HER2-позитивному (нелюминальному) подтипу и трижды-негативному раку, характеризуются агрессивным течением заболевания с возникновением отдаленных метастазов у 16%-20% больных.
4. Иммуногистохимическое определение подтипа минимального РМЖ имеет существенное значение при планировании адекватного адъювантного системного лечения.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 183 источников, в том числе 26 отечественных и 157 иностранных авторов.
Материалы и методы исследования
Анализ базы данных канцер-регистра опухолей молочной железы, архива лаборатории патоморфологии опухолей, архива отделения амбулаторной диагностики и терапии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012 г. позволил идентифицировать сведения о 1384 больных раком молочной железы I стадии. У 465 (33,8%) из них оказались минимальные опухоли (pT1a-bN0M0) или рак in situ.
Ряд авторов (Gallager,1971; Silverstein,1997; Lyios,1996) к минимальным опухолям относят протоковый рак in situ (DCIS) и инвазивный рак молочной железы размером до 1 см в наибольшем диаметре при отсутствие метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Согласно международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002г.) эти опухоли кодируются как (р)T1(a-b)N0M0. Общее число больных I стадией, включая категорию рT1c (от 1,0 до 2,0 см) равнялось 1384.
В диссертационной работе рассматриваются особенности клинического течения заболевания, характер и результаты проведенного лечения. Учитывались различные факторы характеризующие больную: возраст, репродуктивный и менопаузальный статус, а также биологические характеристики опухоли: гистологический тип опухоли, стадия по системе TNM, размер опухолевого узла, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ЭР и/или ПР) и Her2, степень злокачественности определялась по Ellis-Elston, экстенсивный внутрипротоковый компонент (EIC), наличие мультифокальности, инвазии опухолью лимфатических и/или кровеносных капилляров.
Гистологическая степень злокачественности определялась (по Bloom Richardson в модификации по Ellis-Elston). При определении степени злокачественности учитывают три базовых признака:
1. дифференцировка рака, проявляющаяся формированием железистых структур;
2. наличие фигур митоза;
3. полиморфизм клеточных ядер.
Согласно трехбалльной градации данных признаков выделяют три степени гистологической злокачественности: Iстепень - 3-5 баллов, II степень - 6-7 баллов, III степень - 8-9 баллов. Определение HER2 - статуса осуществлялось с помощью иммуногистохимического исследования (ИГХ). Экспрессия HER2 была оценена с использованием раствора 1/100 поликлональной антисыворотки. Только полное мембранное окрашивание не менее 30% опухолевых клеток рассматривалась как гиперэкспрессия (3+). Для уточнения HER2- статуса использовался FISH - тест (амплификация с-erbB-2/HER2). Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER,PR) оценивался поли-количественным методом по Allred scoring system.
Анализировался объем хирургического вмешательства, оценивалась ширина краев резекции и наличие опухолевых клеток в них, как один из прогностических факторов.
Изучена эффективность адъювантной химиотерапии и гормонотерапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Изучена общая и безрецидивная выживаемость после органосохраняющего лечения и радикальной мастэктомии. Изучены ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения минимального РМЖ (мастэктомия, органосохраняющие операции ± лучевая терапия).
Рис.1 Распределение больных минимальным РМЖ в зависимости от стадии
К 0 стадии отнесли рак Педжета (без инвазии) и протоковую карциному in situ (у 52 женщин - 11,2%).
У 413 женщин из 1384 больных РМЖ I стадии размер опухоли не превышал 1 см (pT1a-bN0M0). Эти больные разделены на две группы: первая группа - размер опухолевого узла до 0,5см (T1aN0M0) (63 человек), что составляет 13,5 % от общего числа пациенток минимальным РМЖ, включенных в исследование. Во второю группу включены пациентки с размером опухолевого узла от 0,5 см до 1 см в наибольшем измерении (T1bN0M0) - (350 человека), 75,3 % от общего числа больных минимальным раком (413 больных категории (p)T1a-bN0M0 и 52 больных карциномой in situ (всего 465 больных).
Лечение всех больных, включенных в исследование, начиналось с хирургического вмешательства.
При подозрении на рак молочной железы или неясном характере определяемого при клиническом или маммографическом исследовании уплотнения женщины подвергались различного рода биопсиям.
Для подтверждения диагноза на дооперационном этапе больным выполнялись либо тонкоигольная пункционная биопсия с дальнейшим цитологическим исследованием, либо трепан-биопсия или стереотаксис биопсия и гистологическое исследование полученного материала. В ряде случаев выполнялась эксцизионная биопсия опухолевого узла со срочным гистологическим исследованием.