Стабилизаторы физико-химических систем в основном имеют большое значение для гетерогенных систем, довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетическим, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм.
Так, стабильные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции.
К стабилизаторам лекарственных форм -- гетерогенных дисперсных систем -- можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.
Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. Для предотвращения гидролитических процессов используют кислоты или щелочные компоненты в зависимости от свойств раствора лекарственного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-ацетатные, боратные, фосфатные. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразованин и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионогенные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина -- в 4 раза.
В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов, так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Известно множество антиоксидантов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. В качестве АО предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы, а также трилоп Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.
Противомикробные стабилизаторы используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.
В ГФ в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол - гидрат (0,05--0,5%); фенол (0,25--0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01%); нипагин (0,1%); нипазол; кислота сорбиновая (0,1--0,2%) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ в отличие от предыдущих фармакопей приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.
С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солюбилизация -- процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.
Физико-химические свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств.
В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фенестерина, гормонов для инъекций, эфирных масел, водные растворы камфоры.
Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах[3].
Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы -- опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.
Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина, назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном пероральном использовании антибиотиков.
Таким образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.
Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия -- это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия.
Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормонов, витаминов. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления.
Многократная инсталляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.
К пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.
В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические методы. К химическим методам относятся синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, создание новых лекарственных веществ, что не всегда возможно. Физиологические методы пролонгирования заключаются в воздействии различных факторов на организм с целью задержки выведения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи, с чем мало используется, Наибольшее распространение получили технологические методы пролонгирования: повышение вязкости дисперсионной среды; создание соединений лекарственных и вспомогательных веществ за счет физико-химических или химических связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарственных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы.
К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с решением ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.
При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы, то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений. Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.
В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций.
Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное использование вспомогательных веществ позволяет значительно повышать эффективность фармакотерапии [12].
Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.
1.2 Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам
К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:
- соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармококинетики;
- вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;
- используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
- соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;
- отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;
- соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации;