Цитопротективное воздействие солей висмута, и прежде всего висмута трикалия дицитрата, интегрально на всю слизистую оболочку во многом обусловлено их способностью стимулировать локальный синтез простагландинов в желудке и двенадцатиперстной кишке, что, в свою очередь, реализуется в следующем:
· увеличивается секреция слизи и бикарбонатов,
· усиливается кровоток в слизистой оболочке,
· обеспечиваются реконструкция экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез,
· подавляется продукция цитокинов клетками воспалительного инфильтрата.
Возможности висмута трикалия дицитрата богаче и не ограничиваются только простагландиновыми эффектами. Это коллоидное соединение препятствует деградации слизи под влиянием пепсина и, вероятно, благодаря этому же механизму сохраняет эпидермальный фактор роста [25]. Недавно проведенное экспериментальное исследование позволило предположить, что соли висмута улучшают регенерацию эпителиальных клеток за счет ранее не описанного Са2+/ МАР-киназазависимого механизма [15].
Таблица 3
Схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori (первой линии)
|
1-й компонент схемы |
2-й компонент схемы |
3-й компонент схемы |
|
|
Ингибитор протонной помпы: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки или омепразол 20 мг 2 раза в сутки, или пантопразол 402 раза мг в сутки, или рабепразол 20 мг один раз в сутки, или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки, или ранитидин висмут цитрат 400 мг 2 раза в сутки |
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки |
Амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки или метронидазол 500 мг 2 раза в сутки |
Продемонстрирована эффективность солей висмута для защиты слизистой оболочки от повреждающего действия нестероидных противовоспалительных средств: висмут нивелировал эффекты индометацина, который снижал значения рН непосредственно над поверхностью эпителиоцитов [27]. Для оценки защитных возможностей солей висмута в эксперименте культуру клеток инкубировали с этанолом, НСl, NaOH. После воздействия повреждающих агентов супероксиданион возрастал соответственно в 8,0, 6,1 и 7,1 раза, гидроксильные радикалы - в 13,3, 9,6 и 8,9 раза, фрагментация ДНК - в 6,7, 4,3 и 4,8 раза. Преинкубация культуры клеток с солью висмута (25, 50 и 100 мг/л) снижает эти эффекты на 36, 56 и 66% [9].
Важное свойство висмута трикалия дицитрата - эффективность против Н. pylori. Это лекарственное средство традиционно используется в эрадикационной терапии.
Схемы для успешной эрадикации Н. pylori разработаны эмпирически как по их компонентам, так и по дозам препаратов и продолжительности лечения. Они отвечают конкретным требованиям по эффективности (воспроизводимый в различных популяциях стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма) и безопасности.
В качестве терапии первой линии экспертами (согласительное совещание Маастрихтский консенсус-3, 2005 г.) предлагаются следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 3): ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартных дозах 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. В случае отсутствия успеха предусмотрена терапия второй линии - четырехкомпонентная схема: ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартных дозах 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день (табл. 4). Одним из новых положений Маастрихтского консенсуса-3 служит указание на возможность применения квадроте-рапии в определенных клинических ситуациях как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) [21].
Таблица 4
Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии инфекции H. pylori (второй линии или альтернативная терапия первой линии)
|
1-й компонент схемы |
2-й компонент схемы |
3-й компонент схемы |
4-й компонент схемы |
|
|
Ингиботоры протонной помпы: лансопразол 30 мг 2 раза в сутки или омепразол 20 мг 2 раза в сутки, или пантопразол 40 мг 2 раза в сутки, или рабепразол 20 мг один раз в сутки, или эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки |
Висмута субсалици- лат/субцитрат 120 мг 4 раза в сутки |
Метронидазол 500 мг 3 раза в сутки |
Тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки |
Современные методы лечения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, подразумевают эрадикацию инфекции Н. pylori. Антигеликобактерная терапия позволяет адекватно решить целый комплекс проблем, среди которых важное место отводится восстановлению цитопротективных свойств гастродуоденальной слизистой оболочки. Для ее защиты возможно выбрать и другую стратегию лекарственного воздействия, используя не только антисекреторные средства, но и висмута трикалия дицитрат, оказывающий комплексное влияние на цитопротекцию.
Список литературы
1. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. С. 29-71.
2. Бондаренко О.Ю., Коган Е.А., Склянская О.А. и др. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при хроническом Helicobacter pylori-ассоциированном гастрите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. Т. 13, М. 6. С. 27-32.
3. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А. А. Язвенная болезнь. М.: Медицина, 1987. С. 49-90.
4. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. Л.: Наука, 1990. С. 75-106.
5. Кононов А.В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. Т. 16, № 3. С. 12-16.
6. Allen A. Structure of gastrointestinal mucus and the viscous and gel-forming properties of mucus // Br. Med. Bull. 1978. Vol. 34. P. 28-33.
7. Allen A., Flemstrom G. Gastro-duodenal mucus bicarbonate barrier: protection against acid and pepsin // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005. Vol. 288. P. 1-19.
8. Allen A., Hutton D., McQuenn, Garner A. Dimensions of the gas-troduodenal surface pH gradients exceed those of the adherent mucus gal layer // Gastroenterology. 1983. Vol. 85. P. 463-476.
9. Bagchi D., McGinn T.R., Ye X. et al. Mechanism of gastroprotection by bismuth subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 2419-2428.
10. Barrett K.E., Myers C.P., Ho-gan D. et al. Mast cells and duodenal bicarbonate secretion / / Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure / Ed. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Dordrecht/ Boston/ London: Kluwer academic publishers, 1998. P. 188-194.
11. Beil W., Enss M.L., Muller S. et al. Role of vacA and cagA in Helicobacter pylori inhibition of mucin synthesis in gastric mucous cells // J. Clin. Microbiol. 2000. Vol. 38, N 6. P. 2215-2218.
12. Ding S.Z., Crowe S.E. Helicobacter pylori and the epithelial barrier: role of oxidative injuri // Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure / Ed. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Dordrecht/ Boston/ London: Kluwer academic publishers, 2000. P. 155-168.
13. Flemstrom G. Active alkalinization by amphibian gastric fundic mucosa // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Gastrointest. Physiol - 1977. Vol. 233. P. 1-12.
14. Flemstrom G. Stimulation of bicarbonate transport in isolated bullfrog duodenum by prostaglandins / / Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1980. Vol. 239. P. 198-203.
15. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells // Dig. Dis. Sci. 2004. Vol. 49, N 3. P. 370-378.
16. Go M.F., Lew G.M., Lichtenberger L.M. et al. Gastric mucosa hydrophobicity and Helicobacter pylori: response to antimicrobial therapy // Am. J. Gastroenterol. 1993. Vol. 88. P. 1362-1365.
17. Hogan D.L., Rapier R.C., Dreileriger A. et al. Duodenal bicarbonate secretion: eradication of Helicobacter pylori and duodenal structure and function in humans // Gastroenterology. 1996. Vol. 110. P. 705-716.
18. Hollander F. The two-component mucus barrier; its activity in protecting the gastroduodenal mucosa against peptic ulceration // AMA Arch. Intern. Med. 93. 1954. P. 107-120.
19. Jang T.J., Kim J.R. Proliferation and apoptosis in gastric antral epithelial cells of patients infected with Helicobacter pylori // J. Gastroenterol. 2000. Vol. 35, N 4. P. 265-271.
20. Lichtenberger L.M. The effect of Helicobacter pylori on the surface hydrophobicity and phospholipid composition of gastric mucosa // Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure / Ed. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Dordrecht/ Boston/ London: Kluwer academic publishers, 1996. P. 92-97.
21. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Summary of the Maastricht-3 2005 Consensus Report // www.touchbriefings.com
22. Olbe L., Hamlet A., Fandrics L. Helicobacter pylori and gastroduodenal secretions // Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure / Ed. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Dordrecht/ Boston/ London: Kluwer academic publishers, 1998. P. 148-157.
23. Pavlov I. Die Arbeit der Verdaungsdrusen. Wiesbaden: Bergman, 1898.
24. Slomiany B.L., Kasinatan C., Slomiany A. Lypolitic activity of Campylobacter pylori: effect of colloidal bismuth subctrate (De-Nol) // Am. J. Gastroenterol. 1989. Vol. 84. P. 1273-1277.
25. Slomiany B.L., Nishikawa H., Bilski J., Slomiany A. Colloidal bismuth subcitrate inhibits peptic degradation of gastric mucus and epidermal growth factor in vitro // Am. J. Gastroenterol. 1990. Vol. 85. P. 390-393.
26. Szabo I., Tarnawski A.S. Apoptosis in the gastric mucosa: molecular mechanisms, basic and clinical implications // J. Physiol. Pharmacol. 2000. Vol. 51. P. 3-15.
27. Tanaka S., Guth P.H., Carryl O.R., Kaunitz J.D. Cytoprotective effect of bismuth subsalicylate in indo-methacin-treated rats is associated with enhanced mucus bismuth concentration // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 11. P. 605-612.
28. Wang J., Fan X., Lindholm C. et al. Helicobacter pylori modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions // Infect. Immun. 2000. Vol. 68. P. 4303-4311.
29. Yamaguchi Т., Nakajima N., Kuwayama H. et al. Gastric epithelial cell proliferation and apoptosis in Helicobacter рг/Zon-infected mice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14 (suppl. 1). P. 68-73.