Статья: Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки

Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки

Т.Л. Лапина

Аннотация

В ходе развития знаний о физиологии и патологии органов пищеварения сложились представления о защитных механизмах гастродуоденальной слизистой оболочки - цитопротекции. Исторически сначала было постулировано наличие щелочного слоя, оберегающего поверхность слизистой оболочки. В дальнейшем оформилась концепция двухкомпонентного защитного слоя - щелочная слизь и активно регенерирующий эпителий. Затем была продемонстрирована секреция бикарбонатов интактной слизистой оболочкой желудка и чуть позднее - секреция бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке. Доказано прямое негативное действие инфекции Helicobacter pylori (Н. pylori) на цитопротективные свойства слизистой оболочки: нарушение гидрофобных свойств слизи (путем гидролиза фосфолипидов), торможение секреции бикарбонатов, несбалансированная активация пролиферации и апоптоза эпителиоцитов и т.д. При лечении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки целесообразно потенцировать цитопротективные механизмы. Много данных получено о цитопротективных характеристиках солей висмута, особенно висмута трикалия дицитрата. Успешная эрадикация Н. pylori также обеспечивает стабилизацию цитопротективных свойств гастродуоденальной слизистой оболочки.

Ключевые слова: цитопротекция, слизь, секреция бикарбонатов, Н. pylori, висмута трикалия дицитрат.

Основная часть

цитопротективный слизистый желудок кишка

Кислото- и пепсинобразующая функции желудка уравновешены защитными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки: согласно классическим понятиям это равновесие присуще состоянию здоровья этих органов. Сведения о физиологических, морфологических и молекулярных механизмах цитопротекции и их изменении при заболеваниях желудка достаточно подробны [1,3-5,7]. Они претерпели существенную ревизию после установления патогенной роли Helicobacter pylori. Инфекция активно вмешивается в равновесное состояние гастродуоденальной слизистой оболочки, воздействуя как на агрессивные, так и на цитопротективные механизмы. В настоящем обзоре литературы основное внимание уделено данным о негативном влиянии Н. pylori на гастродуоденальную цитопротекцию и возможностям лекарственного улучшения (восстановления) цитопротективных свойств.

Способность слизистой оболочки предохранять клетки эпителия от гибели получила название "цитопротекция" [1]. Кратко остановимся на современном представлении о цитопротекции как о комплексной защитной системе, различные компоненты которой были открыты и объединены в интегральную систему благодаря многолетним исследованиям (табл.1).

Таблица 1

Развитие научных представлений о цитопротекции

Поверхностному эпителию принадлежит ведущая роль в цитопротекции. Слизь, секретируемая поверхностным эпителием, состоит из двух слоев: один легко удаляется при пищеварении, другой - прикрепленная слизь - несет основную защитную функцию. Этот слой состоит из муцинов, фосфолипидов, трефойловых пептидов. Он демонстрирует свойства геля и обладает гидрофобностью, что принципиально важно, так как большинство повреждающих агентов водорастворимы. Ультраструктурные исследования, специальные методы окраски и фиксации для визуализации щелочных фосфолипидов показали, что фосфолипиды с поверхностно активными свойствами синтезируются и хранятся в специальных органеллах поверхностного эпителия, а их выделение в слизистый гель происходит после стимуляции. Фосфолипиды в виде филаментов покрывают слой геля, причем процент площади защитного слоя, покрытый фосфолипидами, ассоциирован с величиной контактного угла (угла, образуемого краем капли физиологического раствора или дистиллированной воды и поверхностью слизистой оболочки: чем он больше, тем выше гидрофобность) [20]. Простагландины стимулируют синтез и секрецию фосфолипидов и поддерживают гидрофобные свойства слизи.

Слизь не может защищать эпителий от ионов Н+ без постоянно поступающих в нее бикарбонатов (ионов HCO₃- ), также секретируемых поверхностным эпителием. С помощью бикарбонатов в слизи поддерживается градиент рН: на поверхности, обращенной в просвет желудка, среда кислая, а у эпителиоцитов - нейтральная или слабощелочная. Немедленного смешивания бикарбонатов с кислым секретом в просвете и нейтрализации не происходит: слой слизи образует барьер, благодаря которому и существует градиент рН. Секреция бикарбонатов NO-зависима, хотя эффект оксида азота комплексный и может быть как стимулирующим, так и подавляющим. Так, внутривенное введение ингибитора синтеза NO блокировало бикарбонатами ответ на ацидификацию двенадцатиперстной кишки, но вызывало парадоксальную стимуляцию базальной секреции бикарбонатов [7, 22]. Обобщенные данные о регуляторах секреции бикарбонатов представлены в табл. 2.

Таблица 2

Регуляция секреции бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке (по A. Allen, G. Flemstrom, 2005) [7]

Слизь и бикарбонаты составляют так называемый предэпителиальный уровень защиты слизистой оболочки. Собственно слой клеток, секретирующих слизь и бикарбонаты для поддержания своей целостности, составляет эпителиальный уровень защиты. Таким образом, нормальная пролиферация эпителиоцитов также должна быть отнесена к системе цитопротекции.

Все физико-химические процессы, осуществляющие барьерную функцию, возможны только в условиях адекватного кровоснабжения, поэтому микроциркуляторное русло относят к постэпителиальному уровню защиты. Предполагается, что существенную роль в цитопротекции могут играть такие компоненты подэпителиального компартмента, как миофибробласты, клетки иммунной системы, нервные окончания.

Способствуют циторотекции (поддерживают эпителиальный барьер) несколько факторов: простагландины, оксид азота, эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста a (TGF-a), трефойловые пептиды. Агрессивные факторы повреждают эпителиальный барьер: к ним относят стресс, нестероидные противовоспалительные препараты, кислоту, пепсин, желчь, ишемию и Н. pylori.

При наличии инфекции Н. pylori гастродуоденальная слизистая оболочка подвержена отрицательному воздействию не только микроорганизма, но и факторов со стороны макроорганизма, повреждающих защитный барьер слизистой оболочки и нарушающих регуляцию клеточного обновления эпителия.

Эти негативные воздействия обусловлены непосредственно патогенными свойствами бактерии и опосредованно последствиями воспаления, вызванного Н. pylori, т. е. гастритом.

При определении контактного угла в биоптатах, полученных при эндоскопии, установлено, что гидрофобность слизи (определенная по данному параметру) существенно ниже у больных язвенной болезнью, чем у здоровых добровольцев. В дальнейшем удалось показать, что у лиц с инфекцией Н. pylori (в том числе "бессимптомных") гидрофобность слизи меньше, чем у неинфицированных лиц контрольной группы, идентичных по полу и возрасту. Более того, антигеликобактерная терапия висмутом и антибиотиками привела к нормализации величины контактного угла, в то время как антисекреторные средства хотя и способствовали заживлению язвы, но не сопровождались изменением гидрофобных свойств слизи [16,20].

В ряде лабораторий было продемонстрировано, что плотность фосфолипидных филаментов внутри слизистого слоя немного снижается при наличии Н. pylori. Обнаружено, что микроорганизм обладает способностью катализировать гидролиз и триглицеридов, и фосфолипидов. В лизатах бактерии были выявлены фосфолипазы A1, А2 и С. Активность и фосфолипазы А, и фосфолипазы С ингибируется солями висмута, что было доказано еще при применении классической тройной терапии (схема с препаратом висмута в качестве базисного) [24]. Фосфолипаза А кальций-зависима, в эксперименте добавление кальция позволило снять ингибирующий эффект висмута, вероятно, за счет конкуренции висмута и кальция за определенные структуры молекулы фермента. Ионы аммония, появляющиеся в окружении микроорганизма вследствие уреазной активности, как оказалось, взаимодействуют с фосфолипидами слизи и вызывают их перемещение. За счет этих механизмов увеличивается проницаемость слизи для обратного тока ионов водорода [20].

В опытах in vitro инкубация Н. pylori с клетками, продуцирующими муцин НМ02 (в течение 12 и 24 ч), привела к торможению синтеза муцина. Причем cagА-позитивные цитотоксические штаммы бактерии (НР64, НР57, НР87) вызывали более заметное торможение синтеза муцина, чем не цитотоксические (НР05, НР83 и НР84); cagА-негативные штаммы (НР01, НР04 и НР85) не влияли на синтез муцина. Таким образом, Н. pylori непосредственно тормозит синтез муцина эпителиальными клетками [11].

Разными авторами убедительно продемонстрировано, что секреция бикарбонатов слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки нарушается при дуоденальной язве в присутствии Н. pylori (в том числе нарушается бикарбонатная продукция в ответ на ацидификацию луковицы). Стандартная эрадикационная терапия приводит к нормализации секреции бикарбонатов [17, 22]. В качестве возможного механизма торможения бикарбонатной продукции предполагается продукция гистамина мастоцитами, видимо, как следствие воспалительного процесса, индуцированного Н. pylori [10].

В эксперименте на животных было выявлено, что в перфузате и ткани двенадцатиперстной кишки после экспозиции экстракта Н. pylori в 4-5 раз возрастало количество асимметричного диметиларгинина - ингибитора NO-синтазы, который и обусловливает отсутствие секреции бикарбонатов в ответ на ацидификацию. У людей, инфицированных Н. pylori, по сравнению с неинфицированными уровень диметиларгинина в антральном отделе, был в 65 раз выше. Предполагается, что микроорганизм связан с накоплением в антральном отделе желудка и луковице кишки пептидов, кото рые после протеолиза распадаются на аминокислотные остатки, в том числе диметиларгинин [22].

Объективно доказано негативное влияние инфекции на клеточное обновление гастродуоденальной слизистой оболочки. Н. pylori-ассоциированный хронический гастрит характеризуется усилением процессов апоптоза. В качестве механизма такого усиления называют: активацию Fas-рецепторов; активацию про-апоптотического bах и ингибирование антиапоптотического bcl-2; воздействие липополисахарида и уреазы микроорганизма. Н. pylori индуцирует усиление пролиферации эпителиоцитов. Возможно, это компенсаторная реакция в ответ на увеличение апоптоза, возможно - самостоятельный феномен [19,26,28,29]. Предполагается, что кислородные радикалы, источником которых служат микроорганизм и клетки воспалительного инфильтрата, также участвуют в нарушении регенерации эпителия [12]. Таким образом, Н. pylori, извращая клеточное обновление в желудке, отрицательно влияет и на эту сторону цитопротекции. Успешная эрадикационная терапия характеризуется нормализацией апоптоза и пролиферации желудочного эпителия [2,28].

Итак, лекарственное воздействие с целью усиления или восстановления цитопротекции осуществляется в двух направлениях: во-первых, лекарственное средство должно способствовать тем или иным механизмам цитопротекции; во-вторых, оно должно быть эффективным в отношении уничтожения инфекции. Стандартная терапия для эрадикации Н. pylori является комбинированной и, как было отмечено выше, оказывает активное влияние на защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки. В качестве цитопротективного средства большой интерес вызывает висмута трикалия дицитрат, так как его применение оправдано с точки зрения обоих направлений воздействия на защитные механизмы.

Следует отметить, что висмута трикалия дицитрат реализует свои свойства как на эрозивно-язвенный дефект, так и на слизистую оболочку. При остром повреждении (формировании эрозии, язвы) в зоне, где произошел "прорыв" слизисто-эпителиального барьера, образуется фибриновая "шапочка" (за счет пропотевающего из плазмы фибриногена и НСО3), отличная от слизистого слоя над неповрежденными областями. Висмута трикалия дицитрат селективно связывается с белками дна язвы (область некроза) и преобразуется в хелатный комплекс, устойчивый к содержимому желудка и двенадцатиперстной кишки (не растворяется в нем). Создается защитный слой - аналог естественного прикрепленного слизистого слоя, под которым и происходит регенерация эпителия [5,7].