Автореферат: Влияние врожденных инфекций на здоровье детей с задержкой внутриутробного развития

Нарушения нервно-психического развития в основной группе были обусловлены высокой частотой последствий перинатального поражения ЦНС (100%-66,7%; р<0,05-0,001) и наличием структурных изменений головного мозга, выявленных методами нейровизуализации в возрасте 6 мес. (50,0%; р<0,05): вентрикуломегалия (29,2%; р<0,01), кисты (12,5%; р<0,05). Преобладающим неврологическим синдромом у грудных детей основной группы явился гипертензионно-гидроцефальный (41,7%-33,3%; р<0,001). В возрасте 6 мес. отставание в нервно-психическом развитии детей основной группы в анамнезе было связано с синдромом угнетения (r=0,41; р<0,01) и судорожным синдромом (r=0,41; р<0,01), отеком головного мозга (r=0,39; р<0,05) и нейросонографическими признаками незрелости (r=0,44; р<0,01) в неонатальном периоде; в возрасте 12 мес. - с врожденными пороками развития (r=0,44; р<0,01).

Среди нарушений соматического здоровья у детей, перенесших ВИ, в возрасте 6 мес. достоверно чаще выявлены: рахит (79,2%; р<0,05), функциональная кардиопатия (33,3%; р<0,05), инфекция мочевыводящих путей (27,1%; р<0,05). В 12 мес. у детей основной группы значительно чаще диагностировали функциональную кардиопатию (33,3%; р<0,05), в 1,9 раз чаще анемию.

У детей основной группы в 6 и 12 мес. достоверно чаще определялась сниженная резистентность (25,0% и 27,1%; р<0,05), которая коррелировала с перенесенной в неонатальном периоде пневмонией (r=0,46; р<0,01). Тяжелое состояние в неонатальном периоде и частые острые заболевания у детей с ВИ в анамнезе явились причинами отсроченной вакцинации (54,2%, в группе сравнения - 19,4%; р<0,001).

Распределение по группам здоровья выявило преобладание в основной группе детей II Б группы - 70,8% и 58,3%, с достоверной разницей в возрасте 6 мес. с группой сравнения. В первом и втором полугодии третью группу здоровья составили 29,2% детей с ВИ в анамнезе (р<0,05).

3. Особенности иммунного статуса при ВИ у новорожденных и детей первого года жизни, родившихся с ЗВУР. Для обоснования проведения иммунотропной терапии у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами исследованы некоторые показатели цитокинового статуса, а также общего и местного гуморального иммунитета.

Исследование содержания в крови противовоспалительного цитокина - IL-4 показало, что его исходная концентрация у новорожденных детей основной группы была несколько выше, чем в контроле и группе сравнения, но без достоверной разницы показателей (табл.1).

Таблица 1

Показатели IL-4 в сыворотке крови у новорожденных детей, М±m

Примечание: достоверных различий между группами детей не выявлено

Известно, что IL-4 продуцируется Т-хелперами 2-го типа, которые реализуют хелперную функцию формирования гуморального иммунитета. IL-4 осуществляет регуляцию образования других цитокинов посредством участия в иммунном ответе и воспалительных реакциях, ограничивает синтез макрофагами провоспалительных цитокинов: IL-1?, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-?, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота, способствуя снижению активности воспалительного процесса.

В то же время уровень IFN-? у новорожденных детей основной группы был достоверно выше, чем в группе сравнения и у здоровых новорожденных (табл. 2). Полученные данные о повышении в большей степени продукции IFN-?, чем IL-4, у детей с ВИ позволяет предположить у них наличие Th1 направленности иммунного ответа и подтверждают ведущую роль IFN-? в противоинфекционной защите новорожденного ребенка.

Таблица 2. Показатели IFN-? и IFN-? в сыворотке крови у новорожденных и детей первого года жизни, М±m

Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий с группой сравнения и контролем; *** - достоверность различий с новорожденными детьми

При анализе показателей IFN-? у новорожденных детей с ВИ в зависимости от этиологического фактора более низкие значения выявлены при ЦМВИ (табл. 3). При хламидийной, микоплазменной и смешанной ВИ у детей с ЗВУР показатели IFN-? были достоверно выше, чем при ЦМВИ. По нашему мнению, снижение уровня IFN-? может свидетельствовать о неадекватной мобилизации противоинфекционных механизмов защиты при ЦМВИ.

Содержание IFN-? у детей сравниваемых групп и в контроле было практически одинаковым (табл. 2). Мы также не выявили достоверной разницы в содержании IFN-? при различной этиологии ВИ у детей в периоде новорожденности (табл. 3).

При клиническом осмотре в возрасте 6 месяцев ни у одного ребенка не было отмечено признаков острой специфической инфекции. Исследование крови методом ПЦР в этом возрастном периоде показало персистенцию Cytomegalovirus у 4 детей (14,3%) основной группы.

Таблица 3. Показатели IFN-? и IFN-? у новорожденных детей с врожденными инфекциями, М±m

Примечание: р1-2, р1-3, р1-4 - достоверность различий между группами детей

Анализ индивидуальных значений уровней интерферонов у пациентов с персистенцией Cytomegalovirus выявил у них в периоде новорожденности достоверно более низкие показатели IFN-? (5,01±0,56 пг/мл) в сравнении со средними значениями детей основной группы (12,17±0,93 пг/мл; р<0,001). Персистенция ЦМВ, по нашему мнению, может быть обусловлена сниженной продукцией IFN-? в неонатальном периоде. Снижение синтеза IFN-? в неонатальном периоде способствует затяжному течению инфекции и, по нашему мнению, может служить предиктором персистенции цитомегаловируса у детей первого года жизни.

Установлены корреляционные зависимости между уровнем IFN-? в неонатальном периоде и тяжестью состояния новорожденных основной группы (r=-0,35; р<0,05), а также снижением резистентности на первом году жизни (r=0,36; р<0,05).

Исследование содержания IFN-? в динамике у детей грудного возраста показало достоверное повышение значений к полугодовалому возрасту и стабилизацией к возрасту 12 месяцев (табл. 2). Достоверных различий в значениях IFN-? у детей сравниваемых групп и здоровых детей в 6 и 12 месяцев не выявлено.

Изменение уровня IFN-? у детей основной группы характеризовалось постепенным повышением показателей к возрасту 6 и 12 месяцев и соответствовало тенденциям в группе сравнения (табл. 2). В полугодовалом возрасте значения IFN-? у них были сопоставимыми с группой сравнения, но значимо ниже, чем у здоровых детей. Выявленные изменения в содержании IFN-? у детей с ЗВУР, перенесших ВИ, могут свидетельствовать о нарушениях в противовирусном иммунитете ребенка, проявлением которых явилась сниженная резистентность данной категории детей. В 12 мес. показатели IFN-? достоверно не отличались от содержания в группе сравнения и у здоровых детей (табл. 2).

При анализе показателей общего и местного гуморального иммунитета у детей с ЗВУР, имеющих ВИ, нами выявлены следующие особенности. Во-первых, у детей в возрасте 8-14 дней наблюдается дисиммуноглобулинемия в виде низких уровней сывороточного IgA и повышения уровней IgМ (табл. 4). Снижение продукции IgA может свидетельствовать о транзиторном селективном гуморальном иммунодефиците. Увеличение концентрации IgМ обусловлено закономерностями текущего инфекционного процесса и ранней антигенной стимуляцией организма ребенка.

Таблица 4. Показатели сывороточных иммуноглобулинов у новорожденных детей, М±m

Примечание: р1-2, р1-3, достоверность различий между группами детей

Во-вторых, у детей с ЗВУР выявлена недостаточность местного специфического иммунитета кишечника, что проявилось в сниженном содержании секреторного IgA в копрофильтрате (табл. 5). Более низкие показатели sIg A отмечены у новорожденных с ВИ, в отличие от группы сравнения.

В-третьих, отмечена повышенная концентрация в копрофильтрате сывороточных IgA и IgМ. Известно, что сывороточные антитела, участвующие в реализации местного иммунитета, проникают в просвет кишечника в результате пассивной транссудации интерстициальной жидкости через покровный эпителий. По-видимому, повышение концентрации сывороточных IgМ и IgA в копрофильтратах обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки при наличии инфекционного процесса у ребенка.

Таблица 5. Содержание иммуноглобулинов в копрофильтратах у новорожденных детей, М±m

Примечание: р1-2, р1-3, р2-3 - достоверность различий между группами

4. Эффективность комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b при врожденных инфекциях у новорожденных с ЗВУР. Для определения объема и вида комплексной терапии инфекционных заболеваний важно учитывать патогенетические механизмы их развития и влияние медикаментов на иммунную систему новорожденного ребенка. С учетом выявленных изменений цитокинового статуса и документированной недостаточности местного гуморального иммунитета нами впервые проведена оценка эффективности комбинированного иммунобиологического препарата, содержащего интерферон-альфа-2b и комплексный иммуноглобулиновый препарат, при лечении врожденных внутриклеточных инфекций у новорожденных детей с ЗВУР.

Иммунобиологический препарат (ИБП) в виде суппозиторий для ректального введения представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата в количестве 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов - G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа 2b, не менее 500 000 МЕ. В препарате сочетаются антибактериальное, противовирусное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Исследование проводили у 17 детей, получавших препарат в составе комплексной терапии (1-я подгруппа), 2-ю подгруппу составили 15 новорожденных детей, которые получали только комплексную терапию. Дети обеих подгрупп были сопоставимы по основным параметрам - гестационному возрасту, антропометрическим данным, состоянию при рождении и в динамике, виду и форме инфекции.

У большинства пациентов обеих подгрупп диагностированы манифестные формы ВИ. Среди клинических проявлений инфекций преобладала пневмония (60,0% в 1-й подгруппе; 71,4% во 2-й подгруппе). Поражение верхних дыхательных путей выявлено у 20,0% новорожденных детей 1-й подгруппы и 21,4% пациентов 2-й подгруппы, гепатит I степени активности - у 20,0% и 7,1% детей соответственно. Состояние расценивалось как тяжелое у 1/5 пациентов в каждой подгруппе.

ИБП назначался после верификации инфекции (в возрасте 12,7±1,4 дня) в дозе 250 000 МЕ ректально 1 раз в день в течение 10 дней. Эффективность лечения оценивалась на основании клинических, лабораторных, и иммунологических данных.

Нами отмечено положительное влияние 10-дневного курса ИБП на течение ВИ. У детей 1-й подгруппы отмечалась значимо большая среднесуточная прибавка в весе за период лечения (35,06±2,92 г; во 2-й подгруппе - 26,20±2,65 г р<0,05), им потребовалось меньшее количество курсов антибактериальной терапии (1,24±0,24, в отличие от 2-й подгруппы - 2,73±0,42; р<0,01) и меньшая длительность госпитализации (22,0±1,59 дней, во 2-й подгруппе - 29,8±3,42 дней; р<0,05).