Таблетки пролонгированного действия, действующие по принципу “осмотического насоса”, содержат ядро с лекарственным веществом, покрытое полупроницаемой мембраной. После попадания такой таблетки в желудочно-кишечный тракт вода проникает внутрь через мембрану, создавая внутри насыщенный раствор и высокий осмотический градиент относительно окружающей среды. Выравнивание осмотического давления внутри таблетки и снаружи возможно только при условии выхода раствора, содержащего лекарство, наружу. При этом объем насыщенного раствора, выходящего в единицу времени наружу, равен объему воспринятой воды. Высвобождение действующего вещества идет с постоянной скоростью до тех пор, пока имеющееся внутри таблетки количество активного вещества достаточно для образования насыщенного раствора.
Эффект капсул пролонгированного действия основан на том, что обычные желатиновые капсулы содержат сфероидальные частицы лекарственного вещества с пленчатым покрытием, обеспечивающим постоянное высвобождение лекарства в течение продолжительного времени и его всасывание в кровь. Контролируемое высвобождение лекарственного средства достигается тем, что гранулы, содержащие его, покрыты различными слоями оболочек, которые растворяются постепенно, что и обеспечивает постоянное поступление в просвет кишечника свободного лекарственного вещества. На этом принципе основано получение препарата пропранолола пролонгированного действия. За рубежом подобные капсулы получили название спансул. В форме спансул выпускаются, например, препараты железа, что позволяет сократить кратность приемов с трех до одного с одновременным снижением общей используемой суточной дозы вещества, а как результат этого, уменьшением частоты развития и выраженности нежелательных эффектов лекарственного средства.
Желудочно-кишечные терапевтические системы - капсулы и таблетки, обеспечивающие 24-часовое действие лекарства. Такие таблетки и капсулы покрываются нерастворимой полупроницаемой оболочкой с контролируемой скоростью высвобождения активного вещества. В таких лекарственных формах в настоящее время выпускаются, например, антагонисты кальция нифедипин и верапамил.
Разновидностью таблеток и капсул пролонгированного действия являются таблетки для имплантаций и капсулы для имплантаций (пеллеты). Это своеобразные стерильные лекарственные формы, которые подшиваются под кожу и обеспечивают длительное и постоянное поступление лекарственного вещества в системный кровоток и длительное фармакологическое действие. Продолжительность эффекта подобных лекарственных форм определяется уже не часами и даже не днями; она составляет обычно от нескольких недель до нескольких месяцев. Особенностью этой лекарственной формы является то, что через определенный промежуток времени лекарственное вещество и его носитель полностью исчезают с места введения. Используются они для достижения длительной терапии хронических заболеваний.
Похожей лекарственной формой являются имплантаты. Они используются с той же целью, но в отличие от пеллет и таблеток для имплантаций, которые полностью растворяются в месте введения, имплантаты часто рассчитаны на более продолжительное время действия (несколько лет), и по истечении срока действия они иногда должны извлекаться с места введения. В такой лекарственной форме использовались противозачаточные средства, обеспечивающие контрацептивный эффект продолжительностью до 5 лет.
К твердым лекарственным формам пролонгированного действия можно отнести еще трансдермальные терапевтические системы, но согласно комбинированной классификации лекарственных форм их выделяют в самостоятельную группу, равно как и лекарственные формы для имплантаций (таблетки для имплантаций и пеллеты).
Таким образом, препараты с пролонгированным действием позволяют не только повысить эффективность лекарственной терапии, значительно снизив кратность приема на фоне уменьшенной суточной дозы, но и повысить безопасность используемых лекарственных средств и значительно повысить комплаентность пациентов. [8]
биофармацевтический терапевтический
твердый лекарственный
Глава 2. Фармацевтические факторы. Определения и
классификация
Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп:
· физическое состояние лекарственного вещества;
· простая химическая модификация лекарственного вещества;
· вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);
· лекарственная форма и пути ее введения в организм;
· технологический процесс.
Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов.
Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влияния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели.
Лекарственные препараты согласно дисперсологической классификации характеризуются как всесторонние бинарные дисперсные системы, состоящие из дисперсной фалы (ДФ) и дисперсионной среды (ДС). Лекарственное вещество в виде ДФ может быть в лекарственной форме в твердом, жидком или газообразном состоянии. В свою очередь дисперсионная среда может быть вспомогательным компонентом системы (например, основа для мази, растворитель в жидких дисперсных системах). [5]
По степени дисперсности лекарственные дисперсные системы классифицируют не гомогенные и гетерогенные.
Гомогенные - однофазные ионно- или молекулярно-дисперсные системы. Это истинные растворы с размером частиц ДФ для низкомолекулярных соединений до 1 нм, для высокомолекулярных - От 1 до 100 нм (0,001-0,1 ним). В особую группу выделяются коллоидные системы - растворы высокомолекулярных соединений (ВМС) с размером частиц до 100 нм, которые сохраняют гомогенность только в определенных условиях с учетом температуры, давления, растворителя, рН среды и других факторов.
Гетерогенные - двухфазные грубо дисперсные системы с размеров частиц от 100 по 1000 им (0,1-1 мкм) и более.
С точки зрения биофармации и фармакокинетики лекарственный препарат будет обладать необходимой биологической доступностью только в том случае, если лекарственное вещество будет представлено в наиболее выгодном состоянии для резорбтивного процесса. Поэтому наиболее приемлемыми являются гомогенные дисперсные системы (растворы, аэрозоли и др.). Если лекарственное вещество находится в грубодисперсном состоянии, то необходимо создать условия в лекарственной форме или в момент применения для переводя из грубодисперсного состояния в ионно- или молекулярно-дисперсное.
Для этой цели и применяет различные
технологические приемы, вспомогательные вещества, особые лекарственные формы с
заданными фармакокинетическими свойствами, а также используют физиологические
особенности организма (рН среды желудка и кишечника, липоидную растворимость,
буферные системы крови и др.). [11]
Глава 3. Влияние фармацевтических факторов на
терапевтическую активность твердых лекарственных форм
.1 Физическое состояние лекарственного вещества
Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распределения и выведения его из организма.
Наиболее существенными факторами являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. Измельчение лекарственных веществ - наиболее простая и в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств.
Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпная масса, однородность смешения, точность дозирования и т.д.). От размера частиц в большой степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, затем стероидов, производных салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при назначении сульфадиазина максимальная концентрация сульфамида в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если использован микровизированный (тонкоизмельченный) препарат. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадиазина на 20% большим, чем при назначении препарата в виде порошка обычной степени измельчения. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм [17].
Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм. Так, резкое уменьшение размера частиц эритромицина и пенициллина вызывает значительное снижение их противомикробной активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препарата на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
До сих пор мало изученным остается очень распространенное и значительно биологическое явление - полиморфизм, т. е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Многие лекарственные вещества имеют 4, 5 и более полиморфных модификаций (хлорамфеникол-пальмитат, ацетилсалициловая кислота, метилпреднизолон и т.д.).
Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами стабильности, температуры фазового перехода, растворимости и т.д., что в конечном итоге определяет как сохранность самого препарата, так и его фармакокинетическую активность.
Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависят стабильность и эффективность лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция лекарственных веществ зависит от их растворимости.
Необходимо помнить, что полиморфные превращения
лекарственных веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и
сушке, так и при изготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения
последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков
хранения, от вида применяемых при изготовлении лекарственных форм
вспомогательных веществ. Правильное использование явления полиморфизма
невозможно без знания возможности полиморфных превращений того или иного
лекарственного вещества [1].
.2 Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, ПАВ, загустителей, эмульгаторов (тих)
К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и т.д.
В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для применения вспомогательных веществ нужно было только доказать, что они фармакологически индифференты, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы. Характерным было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т.д. [6].
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды, например с межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства, так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ и, наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами, - функцию вспомогательных.
Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении фенобарбитала в лекарственной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал - полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ [4].
Вспомогательное вещество кальция дифосфат, назначенный совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с молочным порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности.
Весьма распространенное вспомогательное вещество - лактоза, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм. [1]