Статья: Влияние адъювантных препаратов на выраженность анальгетической активности морфина при соматогенной боли

Совместное введение морфина и атропина значительно увеличивало показатели ЛП относительно группы контроля, при этом различий с группой морфина выявлено не было.

Влияние адъювантных препаратов на выраженность анальгетического эффекта морфина может быть обусловлено фармакодинамическим и фармакокинетическим взаимодействиями.

Дофаминовые рецепторы расположены постсинаптически и являются G-белок сопряженными, ингибируют аденилатциклазу, запуская при этом разветвленный пострецепторный каскад. Усиление анальгетического эффекта морфина галопери- долом может быть реализовано через ингибирование Са2+/кальмодулин-зависимой протеинкина- зы II a (CaMKII а). Предполагается, что CaMKIla вызывает десенсибилизацию щопиоидных рецепторов (щОР) в клетках, в нейронах ганглиев дорсальных корешков и в поверхностных пластинках дорсального рога спинного мозга [4], тем самым увеличивая показатели ЛП при моделировании соматогенной боли (тест отдергивания хвоста tail flick основан на спинальном флексорном рефлексе в ответ на воздействие теплового излучения). Метоклопрамид, как и галоперидол, является антагонистом D2 рецепторов и в низких дозах используется в качестве антиэметика. Место его действия ограничено триггерной зоной area postrema, поэтому в выраженности влияния на анальгетическую активность морфина мето- клопромид уступает галоперидолу.

Морфин оказывает влияние на многие участки нервной системы, в том числе и на спинной мозг, где щОР расположены как пре-, так и постсинаптически и участвуют в ноцицептивной передаче. Связь морфина с щОР вызывает опосредованное уменьшение открытия потенциалзависимых кальциевых каналов, гиперполяризацию и снижение возбудимости нейронов. Взаимодействие с адъювантными препаратами может быть реализовано не только на уровне пострецепторных каскадов (галоперидол, метоклопрамид и др.), но и связано с уровнем Са2+. Габапентин не свя- зы вается ни с одним из известных рецепторов нейротрансмиттеров, но взаимодействует с а2-б-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов и снижает поток Ca2+, играющего важную роль в возникновении боли. Можно предположить, что увеличение анальгетической активности морфина при взаимодействии с габапенти- ном обусловлено сонаправленным влиянием на уровень внутриклеточного Ca2+ [5].

щОР относятся к семейству GPCR. Присутствие морфина во внеклеточном пространстве вблизи щОР может искажать структуру рецептора, создавая «карман», в который может проникнуть потенциально активная молекула [6]. Этим объясняется усиление анальгетического эффекта морфина при комбинировании его с некоторыми производными бензодиазепина. С другой стороны, в клинической практике зачастую наблюдается обратный эффект. Исследования K.V.S. Nemmani и J.S. Mogil (2003) [7] впервые предполагают, что диазепам ослабляет у- и к-опиоидную анальгезию посредством серотонинергических механизмов, в то время как антисеротонинергические агенты ослабляют у- и к-опиоидную анальгезию через (косвенные) ГАМКергические механизмы в ядре дорсального шва. Известно, что метаболизм морфина и мидазолама протекает с участием ферментов, относящихся к семейству глюкуронозил- трансфераз (UGT). Вероятнее всего, при их одновременном введении происходит увеличение периода полувыведения и, как следствие, уменьшение анальгетической активности морфина на фоне приема мидазолама протекает в меньшей степени, чем на фоне введения диазепама, который метаболизируется при участии системы цитохро- мов (CYP3A и CYP2C19).

Альфа-2-адренорецепторы и щОР экспрессируются в одной популяции нейронов, также подтверждено наличие физической связи между ними. Их взаимодействие приводит к образованию гетеромерных комплексов с измененными функциональными и лигандсвязывающими свойствами. Это может объяснять анальгетический синергизм между морфином и полным агонистом а2-адренорецепторов клонидином [8].

Механизм морфиновой анальгезии на уровне спинного мозга (СМ) можно представить в виде цепи событий [9]: введение морфина ^ активация М2-, М4-холинергических рецепторов СМ ^ образование оксида азота в дорсальном роге СМ ^ анальгезия. Следовательно, в высоких дозах неселективный М-холиноблокатор атропин может значительно снижать анальгетический эффект морфина. В результате проведенного исследования атропин при совместном введении с морфином не оказывал влияния на показатели ЛП отдергивания хвоста, что может быть связано с выбранной низкой дозой холиноблокатора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования влияния адъювантных препаратов на анальгетические свойства морфина в субанальгетической дозе (1 мг/кг) выявлена неоднородность их эффектов.

Блокаторы D2 рецепторов галоперидол (0,45 мг/кг) и метоклопрамид (5 мг/кг) проявляют синергизм с антиноцицептивным эффектом морфина.

Противоэпилептический препарат габапен- тин (90 мг/кг) усиливает анальгетический эффект морфина.

Агонист бензодиазепиновых рецепторов диазепам (1 мг/кг) блокирует обезболивающие свойства морфина, в то время как мидазолам (0,3 мг/кг) не влияет на его антиноцицептивный эффект.

Агонист а2-адренорецепторов клонидин (1 мг/кг) потенцирует анальгетические свойства опиоида.

М-холиноблокатор атропин в выбранной дозе 2,7 мг/кг не влияет на анальгетические свойства морфина.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

Воронина Т.А., Гузееватых Л.С. / Voronina T.A., Guzeyevatykh L.S. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Методические рекомендации по изучению анальгетической активности лекарственных средств / Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Metodicheskiye rekomendatsii po izucheniyu anal'geticheskoy aktivnosti lekarstvennykh sredstv [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Methodical recommendations for the study of the analgesic activity of drugs] / под редакцией А.Н. Миронова / A.N. Mironov (ed.). - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. (In Russ.; abstr. in Engl.).

Leppert W., Okulicz-Kozaryn I., Kaminska E., et al. Analgesic effects of morphine in combination with adjuvant drugs in rats // Pharmacology. - 2014. - Vol. 94 (5-6). - 207-213.

Spasov A.A., Grechko O.Yu., et al. Analgesic activity of the kappa opioid receptor agonist - RU-1205 in rats // Journal of clinical and health sciences. - 2018. - Vol. 3 (2). - P. 13-18.

Brьggemann I., et al. Colocalization of the mu- opioid receptor and calcium/calmodulin-dependent kinase II in distinct pain-processing brain regions // Brain Res Mol Brain Res. - 2000. - No. 85. - P. 239-250.

Matthews E.A., Dickenson A.H. A combination of gabapentin and morphine mediates enhanced inhibitory effects on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96 (3). - P. 633-640.

Staus D.P., Strachan R.T., et al. Allosteric nanobodies reveal the dynamic range and diverse mechanisms of G-protein-coupled receptor activation // Nature. - 2016. - Vol. 535 (7612). - P. 448-452.

Nemmani K.V., Mogil J.S. Serotonin-GABA interactions in the modulation of mu- and kappa-opioid analgesia // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 44 (3). - P. 304-310.

Tajerian M., Millecamps M., et al. Morphine and clonidine synergize to ameliorate low back pain in mice // Pain Res Treat. - 2012. - Vol. 2012. - P. 150842. - doi: 10.1155/2012/150842.

Naser P.V., Kuner R. Molecular, cellular and circuit basis of cholinergic modulation of pain // Neuroscience. - 2018. - No. 387. - P. 135-148.