Статья: Влияние адъювантных препаратов на выраженность анальгетической активности морфина при соматогенной боли

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»

Влияние адъювантных препаратов на выраженность анальгетической активности морфина при соматогенной боли

Ю.В. Семенова

Н.В. Елисеева

А.А. Спасов

При купировании умеренной и сильной боли рекомендуется комбинировать традиционные опиоиды с коанальгетиками с целью снижения дозы анальгетиков и уменьшения выраженности их побочных эффектов. В исследовании были оценены эффекты совместного применения ряда адъювантных препаратов: галоперидола (0,45 мг/кг), метоклопрамида (5 мг/кг), габапентина (90 мг/кг), диазепама (1 мг/кг), мидазолама (0.3 мг/кг), клонидина (1 мг/кг), атропина (2.7 мг/кг) с субанальгетической дозой морфина (1 мг/кг) в тесте соматогенной боли (отдергивания хвоста от теплового изучения). Было показано, что выраженность антиноцицептивного эффекта морфина значительно увеличивалась при комбинации с галоперидолом, клонидином, габапентином и метоклопрамидом; не изменялась при совместном введении с мидазоламом и атропином; снижалась при сочетании с диазепамом.

Ключевые слова: анальгетическая активность, соматогенная боль, tail flick, морфин, мидазолам, диазепам, метоклопромид, атропин, галоперидол, клонидин, габапентин.

диазепам субанальгетический соматогенный боль

EFFECT OF ADJUVANT PREPARATIONS ON THE EXPRESSION

OF ANALGETIC ACTIVITY OF MORPHIN IN SOMATOGENIC PAIN

Yu.V. Semenova, N.V. Eliseeva, A.A. Spasov

FSBEI HE «Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Combination of traditional opioid with coanalgesics is recommended to reduce the dose of analgesics and the side effects as well as the relief of different pain severity. In this study was evaluated the effectiveness of different adjuvant drugs: haloperidol (0,45 mg/kg), metoclopramide (5 mg/kg), gabapentin (90 mg/kg), diazepam (1 mg/kg), midazolam (0,3 mg/kg), clonidine (1 mg/kg), atropine (2,7 mg/kg) with subanalgesic dose of morphine (1 mg/kg) in the somatogenic pain test (somatogenic pain was modelled with tail-flick). It was shown that the severity of the antinociceptive effect of morphine was significantly increased when combined with haloperidol, clonidine, gabapentin and metoclopramide; did not change when co-administered with midazolam and atropine; decreased when combined with diazepam.

Key words: analgesic activity, somatogenic pain, tail flick, morphine, midazolam, diazepam, metoclopromide, atropine, haloperidol, clonidine, gabapentin.

В настоящее время в клинической практике опиоиды используются в качестве основных анальгетиков для лечения умеренной и сильной боли.

Применение адъювантных анальгетиков (препараты, которые не предназначены для купирования боли, но могут использоваться для этой цели) наиболее эффективно при лечении невропатической боли, фибромиалгии, в комплексном лечении боли при онкологическом процессе.

В качестве адъювантных препаратов чаще всего используются анксиолитики, антиконвульсанты, спазмолитики, агонисты альфа-адренорецепторов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить анальгетическую активность адъювантных препаратов при совместном введении с морфином на модели соматогенной боли у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 105 белых беспородных мышах-самцах массой 20-25 г, содержащихся в условиях вивария (температура 22-24 °С, относительная влажность воздуха 40-50 %) с естественным световым режимом на стандартной диете (ГО СТ Р 50258-92) при соблюдении правил лабораторной практики проведения доклинических ис- сл едова ний в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 1000.4-96), а также правил и Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Эксперименты были одобрены региональным исследовательским этическим комитетом Волгоградской области (протокол № 2077-2018 от 30 октября 2018 г.)

Лицензия на деятельность по обороту наркотических средств, психотропных веществ и их пре- ку рсоров (№ ФС-34-03-000004-16 от 25 октября 2016 г.).

Изучение анальгетической активности препаратов проводилось на модели отдергивания хвоста от теплового изучения (tail flick) в соответствии с методикой, описанной в руководстве (Т.А. Воронина, Л.С. Гузееватых, 2012) [1].

Животные помещались в фиксатор, затем на дистальную часть хвоста наносилось локальное термическое раздражение источником инфракрасного света (Т = 55 °С) с автоматической регистрацией реакции отдергивания хвоста (Ugo Basile, Италия) (латентный период избавления от болевого раздражителя - ЛП, с). Во избежание повреждения тканей максимальное время температурного воздействия ограничивалось 15 с. Изучаемые препараты растворялись в дистиллированной воде и вводились внутрибрюшинно в объеме 100 мкл на 10 г веса животного. Регистрация ЛП проводилась трехкратно на 30, 60 и 90 минутах после введения адъювантного препарата. При совместном введении морфин вводился за 15 минут до адъювантного препарата. Животные случайным образом были распределены на следующие группы: группа контроля (дистиллированная вода); морфин (1 мг/кг) (Московский эндокринный завод, Россия); морфин (1 мг/кг) + галоперидол (0,45 мг/кг) (ООО «Озон», Россия); морфин (1 мг/кг) + мидазолам (0,3 мг/кг) (Cenexi SAS, Швейцария); морфин (1 мг/кг) + диазепам (1 мг/кг) (Московский эндокринный завод, Россия); морфин (1 мг/кг) + метоклопрамид (5 мг/кг) (Новосибхимфарм АО, Россия); морфин (1 мг/кг) + атропина сульфат (2,7 мг/кг) (Дальхимфарм, Россия); морфин (1 мг/кг) + клони- дин (1 мг/кг) (Органика АО, Россия); морфин (1 мг/кг) + габапентин (90 мг/кг) (ПИК-ФАРМА, Россия) по 5 особей в группе. Дозы препаратов выбраны в соответствии с литературными данными и ранее проведенными исследованиями [2].

Статистическая обработка проводилась в программе GraphPad Prism7.0 (среднее значение латентного периода и стандартная ошибка среднего) непарный t-тест и one-way ANOVA с поправкой Даннета. Для оценки влияния адъювантных препаратов рассчитывались показатели активности относительно значений группы контроля (%) и максимально возможного эффекта (МВЭ, %):

где ЛПоп - латентный период реакции после введения вещества, ЛПконтр - латентный период реакции до введения вещества, МАХвремя - максимальное время нанесения раздражителя (15 с).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования влияния адъювантных препаратов на анальгетическую активность морфина была показана неоднородность их эффектов (табл. 1-7).

Средние значения латентного периода отдергивания хвоста в контрольной группе животных составили (3,59 ± 0,50) с (ЛПКОНТР), что согласуется с данными литературы и результатами предыдущих исследований [3].

Средние показатели активности в группе морфина для 30, 60 и 90 мин - 60,6, 76,9 и 66,2 %, при этом величина МВЭ - 19,1; 24,7 и 21,6 % соответственно.

На первом этапе исследования изучалось взаимодействие морфина с антагонистами D2 рецепторов - галоперидолом и метоклопрамидом (табл. 1,2).

Таблица 1

Влияние морфина при совместном введении с галоперидолом на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов

при внутрибрюшинном введении, с

Здесь и далее:

^достоверные отличия от группы контроля ANOVA, пост-тест Даннета, р < 0,05;

^достоверные отличия от группы препарата сравнения - морфина. Непарный ^тест, р < 0,05.

При комбинировании традиционного опиоида с галоперидолом показатель ЛП достоверно увеличивался во всех временных точках относительно как группы контроля, так и группы морфина. Величина МВЭ в группе совместного введения составила 46,2; 44,2 и 60,4 %, что в среднем в 2,3 больше, чем показатель МВЭ для группы морфина (см. табл. 1).

Совместное введение морфина и метокло- прамида статистически значимо изменяло показатели ЛП относительно данных группы контроля на протяжении всего эксперимента и относительно группы препарата сравнения на 60-й и 90-й минут ах (табл. 2).

Таблица 2

Влияние морфина при совместном введении с метоклопрамидом на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с

При этом показатели активности при одновременном введении составили 82,7; 101,8 и 93,9 соответственно, что в среднем на 25 % превышает усредненные показатели активности морфина в каждой из временных точек.

На втором этапе изучалось влияние противо- эпилептического средства на выраженность морфиновой анальгезии (табл. 3).

Таблица 3

Влияние морфина при совместном введении с габапентином на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с

Одновременное применение морфина и габа- пентина статистически значимо увеличило показатели латентного периода отдергивания хвоста по сравнению с данными группы контроля и группой опиоида (за исключением временной точки 90 мин). Величина МВЭ при этом в 1,5 раза превышала показатели группы морфина (30,3; 38,0 и 30,5% соответственно).

Третьим этапом являлось изучение влияния производных бензодиазепина на выраженность анальгетического эффекта морфина (табл. 4, 5)

Таблица 4

Влияние морфина при совместном введении с диазепамом на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с

Таблица 5

Влияние морфина при совместном введении с мидазоламом на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с

При совместном введении диазепама и морф и на отличия ЛП от контрольной группы были выявлены только через 30 минут после введения (табл. 4). При этом во всех временных точках наблюдалось статистически значимое отличие от группы морфина, а показатели МВЭ прогре- диентно снижались в несколько раз (3,8; 9,7 и 12,9 раз соответственно).

Комбинирование морфина и мидазолама привело к значительному увеличению показателей латентного периода отдергивания хвоста относительно данных группы контроля, при этом различий в ЛП с группой морфина выявлено не было (табл. 5).

На четвертом этапе исследовалось взаимодействие морфина с агонистом а-адренорецепторов (табл. 6).

Таблица 6

Влияние морфина при совместном введении с клонидином на анальгетическую активность в тесте tail flick у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с

Сочетание морфина и клонидина способствовало статистически достоверному увеличению показателей ЛП во всех временных точках относительно групп контроля и морфина. Активность этой группы в среднем на 125 % превосходила показатели группы морфина (205,85; 164,62; 210,31 % соответственно).

На заключительном этапе оценивалось взаимодействие морфина и М-холиноблокатора (табл. 7).

Таблица 7

Влияние морфина при совместном введении с атропином на анальгетическую активность в тесте отдергивания хвоста у мышей-самцов при внутрибрюшинном введении, с