Стрессовые язвы: профилактика и лечение
Э.П. Яковенко1, А.Л. Левчук2, А.В. Яковенко1, Н.А. Агафонова1, А.Н. Иванов1, Б.И. Обуховский2, А.С. Прянишникова1, И.П. Солуянова1, Ю.В. Илларионова1
1 Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей РГМУ, Москва.
2 Российский национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва.
Стрессовые язвы (СЯ) - проблема тяжелых больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Ключевыми патогенетическими механизмами СЯ являются снижение кровотока в слизистой оболочке желудка и ацидопептическая агрессия. В профилактике и терапии СЯ предпочтение отдается ингибиторам протонной помпы с низким уровнем лекарственных взаимодействий, отсутствием кумулятивного эффекта и наличием лекарственных форм для парентерального и перорального введений. Данными свойствами обладает, в частности, препарат пантопразол (Контролок). Профилактика стрессовых эрозивно-язвенных поражений включает внутривенное введение Контролока с последующим переходом на пероральный прием данного препарата. Профилактическая терапия снижает частоту развития СЯ и кровотечений из них, улучшает выживаемость пациентов, находящихся в тяжелом состоянии.
Ключевые слова: стрессовые язвы, слизистая оболочка желудка, ингибиторы протонной помпы, пантопразол
язва стрессовый контролок
Английский ученый Swan J. в 1823 г. впервые установил связь между наличием гастродуоденальных изъязвлений и кровотечений и тяжелым состоянием больных. В последующем появились сообщения о развитии язв, обозначенных термином "стрессовые язвы", у пациентов с ожогами, пневмококковой пневмонией и другими тяжелыми заболеваниями [1].
Стрессовые язвы (СЯ) - это некрозы слизистой оболочки желудка и реже - луковицы 12-перстной кишки, которые развиваются у тяжелых больных, находящихся в хирургических и терапевтических отделениях интенсивной терапии и реанимации. Факторами риска развития СЯ являются тяжелые травмы, включая церебральные, ожоги (более 25 % поверхности тела), большие хирургические операции, сепсис, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность, требующая механической вентиляции, коагулопатии, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, а также их сочетания. Частота развития СЯ и кровотечений повышается с увеличением числа факторов риска у пациента [9], при этом желудочные кровотечения при СЯ являются прогностически неблагоприятными [2].
Эрозивно-язвенные поражения возникают у 40-100 % больных, находящихся в критическом состоянии, в течение первых часов пребывания в стационаре, а клинически значимые кровотечения из них наблюдаются в 25-30 % случаев [2,3]. При эндоскопическом исследовании верхних отделов пищеварительного тракта, проведенном в пределах 18 часов от поступления в стационар и через определенные интервалы, у 74 % больных, находящихся в палатах интенсивной терапии, имелось повреждение слизистой оболочки желудка или 12-перстной кишки, и практически у половины из них не было признаков кровотечения [1].
Смертность и летальность, ассоциированные с осложнениями СЯ, высоки, что требует проведения лечебных мероприятий для профилактики их развития. В ретроспективном исследовании Skfflman J. и работах других авторов показано, что более чем у 80 % пациентов из хирургических и 100 % - из терапевтических палат интенсивной терапии причиной смертности явилось кровотечение из СЯ [4,5]. Однако в настоящее время в связи с усовершенствованием тактики ведения больных в палатах интенсивной терапии и внедрением терапии, направленной на профилактику развития СЯ, смертность от желудочных кровотечений существенно снизилась.
Патогенез стрессовых язв
Установлено, что желудок является одной из главных мишеней органных повреждений у больных, находящихся в критическом состоянии, в связи с тем что его слизистая оболочка постоянно контактирует с внутрипросветными эндогенными повреждающими субстанциями, к которым относятся соляная кислота, пепсин, а также забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Важная роль в повреждении слизистой оболочки желудка (СОЖ) принадлежит также гематогенным эндогенным повреждающим факторам. К ним относятся: провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.) и ряд экзогенных повреждающих субстанций (вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические вещества, соли тяжелых металлов и др.), поступающих в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект [6]. Основные механизмы действия повреждающих СОЖ агентов [7]:
· падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;
· деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;
· индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;
· блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;
· активация тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;
· нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.
В норме желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов.
Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [8]. Первая включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобный слой слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из глико-протеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав слизи входят иммуноглобулин A (IgA), лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, соляной кислоты и пепсина, от бактерий вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.
Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии ионов водорода (Н+) благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными ростовыми факторами, одним из которых является трансформирующий фактор роста a. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глутатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, a- и b-дефенсины, IgA и др.), обеспечивающим устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.
Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ.
В тяжелых стрессовых ситуациях нарушается взаимодействие между факторами агрессии и защиты СОЖ, в результате чего возникают эрозивно-язвенные процессы. Пусковым звеном в патогенезе развития СЯ является артериальная гипотензия, приводящая к нарушению непосредственно третьей линии и опосредованно - первой и второй линий защиты СОЖ, создавая условия, при которых нормальный и даже сниженный уровни желудочной секреции существенно повышают свой агрессивный потенциал.
В многочисленных экспериментах на животных показано, что даже кратковременный геморрагический шок вызывал развитие язв в СОЖ. В течение первых минут после индукции шока в желудке возникают очаговые зоны, в которых СОЖ бледнеет, в последующем на ней появляются геморрагические высыпания и поверхностные изъязвления [10,11]. Эти изменения связаны с повреждением сосудов в результате повышенного влияния симпатической нервной системы [12].
Роль соляной кислоты и пепсина в патогенезе СЯ неоспорима, что подтверждено результатами клинических исследований и многочисленных экспериментов на животных. Так, в моделях на собаках показано, что во время шока промывание СОЖ щелочными растворами предупреждает развитие СЯ [13], а инсталляция кислых растворов приводит к их возникновению [14]. Наличие в просвете желудка солей желчных кислот в условиях ишемии и присутствия соляной кислоты также вызывает формирование СЯ [15]. Определенную роль в патогенезе язвообразования играет снижение концентрации простагландинов в желудочной слизи [16].
Лечение и профилактика образования стрессовых язв
Основные направления профилактики, терапии СЯ и связанных с ними желудочно-кишечных кровотечений:
· коррекция гемодинамических расстройств;
· снижение продукции факторов агрессии (соляной кислоты, пепсина);
· повышение защитных свойств СОЖ. Чрезвычайно важен ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений.
Ведущая роль в профилактике и терапии СЯ принадлежит лекарственным средствам, существенно снижающим продукцию соляной кислоты, а следовательно, и активность пепсина. С появлением в арсенале кислотодепрессивных средств ингибиторов протонной помпы (ИПП) используемые ранее с этой целью антациды и Н2-блокаторы в настоящее время признаны недостаточно эффективными [17].
В результате многочисленных сравнительных рандомизированных исследований установлено преимущество ИПП в способности блокировать продукцию соляной кислоты, увеличивать скорость рубцевания язв и эрозий, снижать частоту хирургических вмешательств и рецидивов кровотечений при пептических язвах, а также повышать эффективность эрадикационной терапии при инфекции, вызванной Helicobacter pylori [18,19]. В группу ИПП входят: омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после его однократного внутривенного введения. При этом установлено, что площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составила 5,35 мг.ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) - 5,26 мг/л, период полувыведения (t1/2) -1,11 часа. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его концентрация в сыворотке/плазме крови имела линейный характер. Эти свойства существенно отличают Контролок от омепразола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой AUC изменяется непропорционально, t1/2 увеличивается уже после однократного внутривенного введения [20-22].
Важным свойством Контролока, делающим его препаратом выбора в терапии СЯ, является отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, а также при почечной и печеночной недостаточности [20].
Различия фармакокинетики ИПП обусловлены так же особенностями их взаимодействия с системой цитохрома Р450.
В клиническом плане помимо кислотодепрессивного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются: низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы для парентерального введения, необходимой для профилактики и терапии СЯ и желудочно-кишечных кровотечений. По данным параметрам выгодно отличается пантопразол (Контролок), имеющий значительно более узкий спектр лекарственного взаимодействия по сравнению с другими представителями группы ИПП. Так, в ряде клинических исследований показано, что Контролок не взаимодействует с антацидными средствами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином натрия, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [20].
Для профилактики развития СЯ пантопразол (Контролок) назначают внутривенно по 40 мг каждые 12 часов до стабилизации состояния больного и перевода его на энтеральное питание. В связи с тем что кислотоассоциированные поражения СОЖ возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций - во время анестезии, в т. ч. и для профилактики кислотоаспирационного синдрома [2,23]. По мере стабилизации состояния больного и переводе его на энтеральное питание парентеральное введение Контролока отменяют, и он принимается перорально.