Стадии пато- и морфогенеза хронической гепатопатии при хронической наркотической интоксикации
Ермакова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры; Косторная Ирина Васильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины Ставропольского государственного медицинского университета
В настоящей работе описаны стадии и особенности пато- и морфогенеза хронической гепатопатии при ХНИ. Материалом исследования послужили биоптаты печени 30 больных в возрасте 22,7±0,7 лет с клинико-лабораторными проявлениями ХНИ. Гистологическое исследование биоптатов печени проводили на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, а также Суданом III. Для характеристики активности хронического гепатита определяли индекс гистологической активности (ИГА) процесса. Степень фиброза печени оценивали по индексу Sciot и Desmet. Для статистического анализа полученных результатов использовали Statistica 6.0.
У больных с ХНИ выявлены морфологические виды хронической гепатопатии: на фоне жирового гепатоза развивается хронический гепатит низкой степени активности с последующим формированием монолобулярного цирроза печени низкой степени активности. Частой морфологической формой хронической гепатопатии является хронический гранулематозный гепатит низкой степени активности. Различные морфологические формы хронической гепатопатии у больных с ХНИ являются стадиями ее прогрессирования, что позволяет рассматривать как морфогенез этой гепатопатии, заканчивающийся формированием монолобулярного цирроза печени.
Ключевые слова: наркотик, наркомания, гепатопатия, биопсия
Stages of patho- and morphogenesis of chronic hepatopathy at chronic drug intoxication
Yermakova O.M., Kostornaya I.V.
The stages and characteristics of patho- and morphogenesis of chronic hepatopathy at chronic drug intoxication (CDI) have been described in the present paper. Liver tissue sampling of 30 patients of average age 22,7±0,7 years with clinical and laboratory manifestations of CDI were studied. Histological examination of liver biopsy material was performed on paraffin sections stained with hematoxylin and eosin, picrofuxin by Van Gieson and Sudan III. To assess the activity of chronic hepatitis B the index of histological activity (IHA) was determined. The degree of liver fibrosis was evaluated by Sciot and Desmet index. For statistical analysis of the obtained results the software package Statistica 6.0 was used.
Morphological types of chronic hepatopathy were revealed in CDI patients: on the background of fatty hepatosis chronic hepatitis with a low degree of activity develops followed by the formation of monolobular liver cirrhosis with low activity levels. The common morphological form of chronic hepatopathy was a chronic granulomatous hepatitis with low activity. Various morphological forms of chronic hepatopathy in patients with CDI were the stages of its progression that can be considered as morphogenesis of the above hepatopathy resulting in monolobular liver cirrhosis formation.
Key words: narcotic, drug addiction, hepatopathy, biopsy
Взаимодействие наркотика с организмом на протяжении длительного времени приводит к развитию хронической наркотической интоксикации (ХНИ). При этом в печени, которая является органом-мишенью для различных наркотических веществ, появляется комплекс биохимических, метаболических и морфологических изменений. Однако до сих пор эти вопросы исследовали в основном в судебно-медицинском аспекте, без учета клинико-лабораторных показателей, что не позволяет раскрыть особенности поражения печени при таком токсическом воздействии на нее. В этой связи целью настоящего исследования явилось определение особенности пато- и морфогенеза хронической гепатопатии при ХНИ.
Материал и методы
Объектом исследования были биоптаты печени больных с клинико-лабораторными проявлениями ХНИ, лечившихся в Гепатологическом центре г Ставрополя, куда они поступили из наркологического диспансера. В работу вошли 8 женщин и 22 мужчины. Средний возраст составил 22,7±0,7 лет. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от срока наркотизации. Группу № 1 составили 5 человек (2 мужчин и 3 женщины), употреблявшие наркотики от 1 до 2 лет. Больные страдали полинаркоманией. Они внутривенно вводили маковую соломку («ханку») и иногда курили марихуану, но не регулярно. Группу № 2 составили 25 человек (20 мужчин и 5 женщин), употребляющие наркотики от 3 до 5 лет, преимущественно молодого возраста до 25 лет (16 человек) и до 40 лет (9 человек). Все наркоманы этой подгруппы также страдали полинаркоманией - внутривенно вводили маковую соломку, а также регулярно курили марихуану. В Ставропольском краевом наркологическом диспансере у всех больных с помощью методов иммуноферментного анализа было исключено инфицирование вирусами гепатитов В, С, G, TTV и CMV.
Прием наркотических препаратов подтвержден судебно-химическими исследованиями. Гистологическое исследование биоптатов печени проводили на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, а также Суданом III. Для характеристики активности хронического гепатита определяли индекс гистологической активности (ИГА) процесса [16]. Степень фиброза печени оценивали по индексу Sciot и Desmet, представляющему собой 4 ранжированные степени разрастания соединительной ткани при соответствии 4-й степени цирроза печени. Для статистического анализа полученных результатов использовали пакет программ Statistica 6.0. При сравнении количественных переменных использовали t-критерий Стьюдента и q-критерий Ньюмена - Кейлса, а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Rs) для оценки связи и направленности гистологических диагнозов, ранжированных по степени тяжести гепатопатии [6].
Результаты и обсуждение
В проведенном нами исследовании у больных, страдающих полинаркоманией, при клиническом обследовании отмечали снижение массы тела, субиктеричность склер, край печени выступал на 1-2 см, она была мягко-эластичной консистенции, болезненна. В крови выявлялось незначительное и транзиторное повышение уровня АЛТ (40-55 ед/л), АСТ (40-60 ед/л), ГГТ (от 45-72 ед/л) и ЩФ (87-120 ед/л). Уровень общего билирубина был повышен (25,4-31,6 мкмоль/л), в основном за счет прямого билирубина. По мере увеличения длительности наркотической интоксикации все клинические проявления заболевания прогрессировали, и у одного пациента при сроке интоксикации 7 лет уровень общего билирубина был повышен до 55,4 мкмоль/л, в основном за счет прямого, отмечалось понижение АЛТ/АСТ в 2 раза, умеренное повышение уровня АЛТ (90,1 ед/л), АСТ (85,0 ед/л), ГГТ (от 92 ед/л) и ЩФ (162 ед/л). У больных отмечалась субфебрильная температура до 38,6 оС, увеличение СОЭ (2б мм/час) и лейкоцитоз (до 11,4 тыс.).
Морфологическое исследование показало, что поражение печени имело место у всех пациентов. В группе № 1 больных с ХНИ выявлялась диффузноочаговая жировая дистрофия гепатоцитов с локализацией в основном в 1-й зоне печеночного ацинуса (преимущественно мелкокапельная). Определялись единичные жировые кисты. В группе № 2 с нарастанием длительности употребления наркотиков от 3 до 5 лет жировая дистрофия приобрела распространенный характер с мелкокапельным ожирением центролобулярно и крупнокапельным - перипортально, образуя жировые кисты. У одного больного наблюдалась диффузная мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Холестатический компонент у больных группы № 1 выражен не был, в группе № 2 он проявлялся умеренной пролиферацией междольковых желчных протоков и незначительным скоплением желчного пигмента в цитоплазме гепатоцитов (без образования желчных тромбов). У 1 больного отмечалось более выраженное скопление желчного пигмента в цитоплазме гепатоцитов. Клинически это проявлялось в динамике повышением уровня щелочной фосфотазы (ЩФ), прямого билирубина и появлением печеночной желтухи. Выраженность этих процессов прямо коррелировала с длительностью употребления наркотиков (р<0,001).
В группе № 1 лобулярный компонент был не выражен и проявлялся в виде некроза единичных гепатоцитов в состоянии жировой дистрофии. В группе № 2 лобулярный компонент присутствовал в виде умеренно выраженных внутридольковых моноцеллюлярных, перипортальных некрозов гепатоцитов.
Воспалительный инфильтрат у больных с ХНИ локализовался в большинстве наблюдений в портальных трактах, имел полиморфный характер с признаками гранулематозного воспаления вокруг аморфных эозинофильных масс (в 14 случаях). То есть образование гранулем, как простой, так и с наличием гигантских клеток инородных тел, являлось одним из проявлений поражения печени при ХНИ. В развитии гранулем имело значение наличие патологических примесей в наркотике (наполнители). На территории Ставропольского края и г Ставрополя, по оценке экспертов, используются наркотические препараты низкого качества с большим количеством наполнителей, которыми разбавляют сам наркотик (тальк, крахмал, сахар и др.). Гранулемы по морфологии имели следующее строение: простая, или фагоцитома (рис. 1), в которой макрофаги располагались вокруг аморфных эозинофильных масс, и гигантоклеточная (рис. 2), с примесью гигантских клеток инородных тел. Гранулемы обнаруживались в большинстве случаев только на территории портальных трактов (6 наблюдений), реже - в паренхиме печени. Преобладающим морфологическим видом гранулемы была фагоцитома.
Рис. 1. Б-ной М., 26 лет с ХНИ. Простая гранулема в паренхиме печени. Диффузная мелко-крупнокапельная жировая дистрофия. Окраска гематоксилином и эозином, х140
Портальный фиброз печени у больных с ХНИ отмечался во всех случаях и носил выраженный характер, а перипортальный фиброз был незначительным. Синусоидальный фиброз выявлялся в 2/3 случаев и степень его выраженности при ХНИ достоверно коррелировала с длительностью интоксикации (р<0,05). В половине случаев выявлялись фиброзные септы, проникающие на глубину до 1/3 диаметра печеночной дольки, в ряде случаев имевшие тенденцию к слиянию (рис. 3). В то же время выраженность фиброза печени у больных с ХНИ с тенденцией к циррозу достоверно коррелировала с длительностью наркотизации сочетанного применения маковой соломки с марихуаной (р<0,001).
Рис. 2. Б-ная Л., 33 года с ХНИ. Гранулема с гигантскими клетками инородных тел в паренхиме печени. Диффузная мелко-крупнокапельная жировая дистрофия. Окраска гематоксилином и эозином, х 250
На основании имеющихся данных и результатов, полученных в нашем исследовании, патогенез гепатопатии при ХНИ можно представить следующим образом. Наркотики по своей химической структуре представляют собой лекарственные вещества и взаимодействуют со специфическими рецепторами лимбической структуры (через выделение в кровь катехоламинов). При этом печень является органом мишенью, где происходит метаболизм многих наркотиков с образованием токсичных глюкуронидов, которые повреждают гепатоциты. Кроме того, содержащиеся в наркотиках наполнители, попадая в печень, приводят к развитию в ней воспалительного процесса [1,8, 9].
Основными наркотиками в структуре потребления на территории Ставропольского края являются опиаты и каннабиноиды. Опиаты в организме взаимодействуют со специфическими опиатными или энкефалинивыми рецепторами [13, 16].
Рис. 3. Б-ной Г, 34 года с ХНИ. Формирующийся монолобулярный цирроз печени. Окраска гематоксилином и эозином, х 100
ХНИ приводит к усилению синтеза катехоламинов и, соответственно, к подавлению активности ферментов с накоплением дофамина в крови и биологических жидкостях и избирательным воздействием на специфические а-рецепторы [2]. Необходимо отметить, что в печеночной дольке а-рецепторы расположены в предсинусоидальном сфинктере, p-рецепторы расположены в послесинусоидальном сфинктере (перед впадением его в центральную вену). Воздействие катехоламинов на а-рецепторы во время приема наркотика приводит к сокращению предсинусоидального сфинктера и повышению давления в портальной вене с нарастанием гипоксии, отеку портальных трактов и повышением уровня трансами- наз (АсТ и АлТ), ЩФ. При нарастании гипоксии печень начинает выделять в кровь большое количество лактата [2]. Это объясняет развитие жировой дистрофии и некротических изменений в первую очередь при ХНИ в 1-й зоне печеночной дольки и распространение на 2-ю и 3-ю зоны. p-рецепторы реагируют с катехоламинами раньше, чем а-рецепторы, это ведет к расслаблению постсинусоидального сфинктера печеночной дольки, усиленному гликогенолизу и гликолизу в гепатоцитах. Происходит накопление транссудата в печени с расширением лимфатической системы пространств Диссе и реакцией клеток Ито. В итоге при ХНИ в печени развивается более выраженный синусоидальный фиброз уже на ранних стадиях развития гепатопатии, чем при хронической алкогольной интоксикации [9].
Метаболизм опиатов при парентеральном введении заключается в связывании их с глюкуроновой кислотой в печени и образованием морфин-3-о- глюкуронида (М3Г) - это фармакологически неактивная форма, и морфин-6-о-глюкуронида (М6Г) - фармакологически активная форма, которая образуется в печени и в меньшей степени в стенке кишечника с образованием морфин-3-о-сульфата. Период полувыведения героина составляет 2,5-3 часа. При этом 9о % введенной в организм дозы героина выводится почками, а 7-10 % выводится с желчью. В кишечнике отмечается повторное всасывание опиата (этеропеченоч- ная циркуляция) [2].
Основным психоактивным компонентом каннабиса является ї-9-тетрагидроканнабиол (ТГК). Период полувыведения ТГК около 3 суток. По данным Mullen K.D. и соавт. В.А. Johnson (1990), ТГК депонируется в жировой ткани, откуда постепенно высвобождается, провоцируя возникновение аффективных нарушений, спустя длительное время после прекращения употребления каннабиса [17]. Основной путь метаболизма его - быстрое окисление углерода аллильной группы энзимной системой печеночного цитохрома р450 до первичного психоактивного короткоживущего 11-гидрокси-дельта-9-тетрагидроканнабинола (11-ОН -ТГК). Далее под действием алкогольдегидрогеназы идет окисление в конечный биологически неактивный продукт: 11-нор-дельта-9 -тетрагидроканнабинол-9-карбоновую кислоту (ТГК-СООН). При коньюгации с глюкуроновой кислотой печени ТГК-СООН превращается в карбоксильный метаболит, не влияющий на психику, но вызывает внутрипеченочный холестаз, что приводит к развитию неспецифического холестатического гепатита, а в тяжелых случаях возникает цирроз печени. Этот метаболит участвует в энтеро-гепатической циркуляции и выводится с фекалиями (65 %) и с мочой (35 %).