СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
(доц. Данильчук В.В.)
Адренергические синапсы располагаются в органах, получающих постганглионарную симпатическую иннервацию. Синапс представляет собой контакт окончания адренергического нерва с клеткой рабочего органа. Здесь посредством медиатора (нейротрансмиттера) осуществляется передача импульсов с симпатического нерва на орган.
В адренергическом синапсе, как и в холинергическом, различают пресинаптическую мембрану, которая представляет собой поверхность нервного окончания, синаптическую щель и постсинаптическую мембрану - поверхность клеток рабочего органа.
Передача импульса через адренергический синапс осуществляется с помощью медиатора норадреналина. Он синтезируется в аксоплазме симпатических нервных волокон из аминокислоты тирозина, которая превращается вначале в ДОФА, затем в дофамин, а он гидроксилируется в норадреналин. 10-20% медиатора располагается в области пресинаптической мембраны в свободном виде. Его количество регулируется ферментом МАО-азой. Основные запасы медиатора норадреналина (80%) сохраняются в нервных окончаниях в везикулах разных размеров в связанном состоянии с белками, АТФ, АДФ. Прочно связанный медиатор размещается в больших (80-120 нм) везикулах. Их всего 4-5%. В них осуществляется заключительный этап синтеза медиатора. Лабильно связанный медиатор, составляющий основную массу норадреналина, располагается в малых (40-50 нм) везикулах. Они размещены вблизи пресинаптической мембраны. Из них медиатор выделяется в синаптическую щель под влиянием нервного импульса. При этом везикулы подтягиваются к мембране, в ней образуются отверстия, везикулы вскрываются (экзоцитоз) и медиатор попадает в синаптическую щель. В механизме экзоцитоза важную роль играет кальций. Он активирует кальмодулин сократительных нитей, которые подтягивают везикулы к мембране и образуют в мембране отверстия. В процессе экзоцитоза играет роль также специальный белок синексин, который изменяет свойства мембраны. Медиатор, выброшенный в синаптическую щель в большом количестве, реагирует с адренорецепторами (адренореактивными структурами), расположенными в постсинаптической мембране синапсов.
Адренорецепторы представляют собой белковые макромолекулы с рядом активных центров, способных взаимодействовать с медиатором. Взаимодействие медиатора с рецепторами приводит к изменению свойств постсинаптической мембраны, особенно ее проницаемости для ионов, вызывает ток ионов Na из щели в клетку, который, при достижении определенной величины, формирует потенциал действия, что ведет к изменению состояния поляризации мембраны на деполяризацию и проведению импульса. Под влиянием последнего в клетках рабочего органа освобождается специальные нуклеотидсвязывающие белки (G-белки) разных типов. Они активируют ферменты аденилатциклазу, фосфолипазу С, Д (последние освобождают и увеличивают вход Ca++ в клетку), активируют фосфолипазу А2 (она освобождает арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), активируют ионные каналы и Na+/Н+ обменный механизм. Активация ферментов, увеличение Са++в клетке, образование местных гормонов приводит к изменению функции рабочего органа.
Как только импульс прошел через синапс, 80% медиатора возвращается из синаптической щели обратно в везикулы пресинаптической мембраны (механизм обратного захвата). Этот механизм может быть активным, направленным против градиента концентрации. В этом случае он носит название нейронального захвата и осуществляется с помощью специального переносчика, который работает по принципу К+/Na+ -насоса. Перенос медиатора может быть и пассивным (экстранейрональный захват ). Часть медиатора норадреналина (20%) инактивируется в клетках постсинаптической мембраны ферментом КОМТ.
Основная масса адренорецепторов размещена на постсинаптических мембранах адренергических синапсов (т.е. в исполнительных органах). Однако, есть адренорецепторы и в пресинаптических мембранах, т.е. в нервных окончаниях. С их помощью регулируется выброс медиатора в щель. В зависимости от типа рецепторов они увеличивают или уменьшают выброс медиатора в щель, и соответственно этому возбуждают или угнетают функцию органа. Имеются также адренорецепторы, расположенные вне синапсов. Они реагируют с теми катехоламинами, которые циркулируют в крови.
Адренорецепторы неоднородны. Всего их различают 4 типа: ?1, ?2, ?1, ?2. Каждый из них может иметь свой подтип, например, ?1А, ?1Б.
В рабочих органах адренорецепторы размещены неравномерно. Например, в сердце, сосудах, легких, ЖКТ имеются рецепторы нескольких типов, а в селезенке, глазах только одного типа.
Адренорецепторы неодинаково чувствительны к различным фармакологическим агентам. Так, ?1-адренорецепторы (?1-АР) возбуждаются норадреналином и адреналином. Много ?1АР заложено в периферических сосудах, в сосудах кожи и слизистых оболочек, в венах. Их находят в сердце, бронхах, сфинктерах ЖКТ и мочевого пузыря, в матке, селезенке, печени, почках, радиальной мышце глаза, в семенных пузырьках, семявыносящих протоках, в железах ЖКТ и в ЦНС.
При возбуждении ?1-АР функция этих органов усиливается, сосуды суживаются, артериальное давление повышается, мускулатура сокращается, секреция желез усиливается, ЦНС возбуждается, усиливается гликогенолиз и липолиз, но продольная мускулатура ЖКТ расслабляется. ?1-АР размещены в основном в постсинаптических мембранах.
Альфа2 адренорецепторы (?2 -АР) размещаются пресинаптически, постсинаптически и внесинаптически.
Пресинаптические ?2-АР размещаются по ходу холинергических нервов в ЖКТ, т.е. в пресинаптических мембранах холинергических синапсов. Их возбуждение приводит к задержке (уменьшению) выброса ацетилхолина, что ведет к расслаблению мускулатуры ЖКТ и уменьшению секреции. Пресинаптические ?2-АР находятся в жировой ткани (их возбуждение угнетает липолиз), в ?-клетках поджелудочной железы (их возбуждение ведет к уменьшению секреции инсулина). Возбуждение пресинаптических ?2-АР ЦНС задерживает выброс медиаторов ацетилхолина, серотонина и дофамина в синапсах ЦНС, что ведет к развитию седативного эффекта и аналгезии. Они избирательно возбуждаются клонидином (клофелином).
Постсинаптические ?2-АР локализуются в понто-медуллярной области ЦНС, особенно в области сосудодвигательного центра, солитарного тракта и центра вагуса. Их возбуждение клонидином вызывает снижение артериального давления и брадикардию.
Внесинаптические ?2-АР находятся в гладкой мускулатуре сосудов (они реагируют на катехоламины крови) и в тромбоцитах (их возбуждение вызывает агрегацию последних).
Бета1 адренорецепторы (?1-АР) локализованы постсинаптически в сердце (при их возбуждении увеличивается сила и частота сокращений миокарда, повышается возбудимость, проводимость, автоматизм, активируется гликогенолиз), в ЖКТ и матке (возбуждение сопроводается расслаблением органов), в жировой ткани (усиливается липолиз), в почках (возбуждение сопровождается увеличением секреции ренина). ?1-АР избирательно возбуждаются добутамином.
Бета2 адренорецепторы (?2-АР) размещены в основном постсинаптически и внесинаптически. Их находят во многих органах: сердце, бронхах, сосудах, матке, почках, скелетных мышцах, печени, жировой ткани, ЖКТ, слизистых железах, щитовидной железе. Возбуждение ?2-АР ведет к расширению бронхов, расслаблению матки, мускулатуры ЖКТ, к усилению работы сердца, увеличению секреции ренина, инсулина, гормонов, активации гликогенолиза и липолиза, усилению работоспособности скелетных мышц. ?2-АР избирательно возбуждаются сальбутамолом и фенотеролом.
Пресинаптические ?2-АР размещены в окончаниях симпатических нервов. При их возбуждении увеличивается выброс медиатора в синаптическую щель.
В общем, при возбуждении ?-АР функция гладкомышечных органов угнетается, а работа сердца, скелетных мышц резко усиливается, стимулируются все обменные процессы, усиливается гликогенолиз в печени и развивается гипергликемия, усиливается расщепление гликогена в скелетных мышцах и увеличивается образование энергии, накапливается молочная кислота, усиливается липолиз, повышается основной обмен и резко возрастает потребление кислорода. ?1 и ?2-адренорецепторы возбуждаются изадрином и адреналином.
Усиление работы сердца (кардиотоническое действие) и усиление обменных процессов при возбуждении ?-АР наступает от включения универсального аденилатциклазного механизма обмена, когда от активации аденилатциклазы усиливается образование цАМФ, активируются фосфолипазы, что ведет к увеличению количества Са++ в кардиомиоцитах, а также активируется фосфорилаза и процессы гликолиза, что ведет к увеличению образования энергии, необходимой для сокращения кардиомиоцитов.
Все средства, действующие в области адренергических синапсов, делятся на 2 основных группы.
А. Адреномиметики или адреностимуляторы Это вещества, которые возбуждают адренорецепторы. По механизму возбуждающего действия их подразделяют на две группы:
1. Адреномиметики прямого действия. Они непосредственно возбуждают рецепторы.
2. Адреномиметики непрямого действия или симпатомиметики. Они увеличивают концентрацию медиатора в синаптической щели и действуют через него.
Б. Антиадренергические средства. Они уменьшают влияние адренергического медиатора. По механизму действия также делятся на 2 группы:
1. Адреноблокаторы. Это препараты, которые блокируют рецепторы и тем самым препятствуют действию медиатора.
2. Симпатолитики. Это средства, которые тормозят накопление медиатора в синаптической щели и тем самым уменьшают его возбуждающее действие на рецепторы.
АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
В зависимости от чувствительности к ним рецепторов делят на 3 группы:
1. ? - адреномиметики
2. ? - адреномиметики
3. Препараты смешанного действия, возбуждающие одновременно и ?- и ?- адренорецепторы.
АДРЕНОМИМЕТИКИ
Это группа препаратов, которые возбуждают преимущественно a-адренорецепторы, что проявляется сужением периферических сосудов и повышением артериального давления.
Норадреналина гидротартрат - Noradrenalini hydrotartras, Син.: норэпинефрин
Норадреналин возбуждает в основном ?- адренорецепторы, мало влияет на ?-адренорецепторы, вызывает сильное сужение периферических сосудов, выход крови из депо, в результате чего резко повышается АД. Он усиливает сокращения миокарда, но ритм чаще замедляет в результате рефлекторной реакции через вагус на повышение АД. Минутный объем изменяет мало. Норадреналин расслабляет бронхи, расширяет зрачок, усиливает сокращения матки, сфинктеров ЖКТ, слабо возбуждает ЦНС, увеличивает сахар крови, усиливает процессы обмена и потребления кислорода. Его действие продолжается несколько минут.
Показания к применению: норадреналин используется при коллапсах, отравлениях сосудорасширяющими средствами, для стабилизации давления при операциях на симпатической нервной системе, например при удалении феохромоцитомы.
Вводят норадреналин только в/в капельно на 5% растворе глюкозы со скоростью 20-60 капель в минуту. На 1 л глюкозы вливают 2-4 мл 0,2% раствора норадреналина. Скорость введения регулируют таким образом, чтобы АД поддерживалось в пределах 100-110 мм рт.ст.
Противопоказания: гипертоническая болезнь, атеросклероз, сердечная недостаточность (из-за резкого увеличения периферического сопротивления сосудов току крови), аритмии, полная атрио-вентрикулярная блокада, при фторотановом и циклопропановом наркозе (из-за опасности развития аритмии).
Норадреналин запрещается вводить подкожно из-за развития некроза.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2% раствора
Мезатон, Mesatonum Син.: Адрианол, фенилэфрин
Мезатон является синтетическим препаратом, возбуждает в основном, ?1 адренорецепторы. Он вызывает сужение периферических сосудов и повышение АД. В сравнеии с норадреналином он действует менее сильно, но более продолжительно, т.к. с меньшей скоростью разрушается МАО и КОМТ. При в/в введении его гипертензивное действие продолжается до 20 минут, при п/к - 40-50 минут. На работу сердца и ЦНС влияет мало. Вызывает мидриаз.
Показания к применению: мезатон используется для лечения коллаптоидных состояний, гипотонии, возникающей во время операций и инфекционных заболеваний, при вегето-сосудистой дистонии и местно для лечения насморка, расширения зрачка с диагностической целью.
Вводят мезатон в/в по 0,1-0,5 мл в 40 мл раствора глюкозы или в/м и п/к. Его можно принимать внутрь по 0,025 3 раза в день
Противопоказания: гипертоническая болезнь, аторосклероз, тиреотоксикоз, аритмии.
Побочные эффекты: Мезатон может вызывать брадикардию, аритмию.
Форма выпуска: порошок, ампулы по 1 мл 1% раствора.
Фетанол - Phetanolum. Син. -этилэфрин.
Это a-адреномиметик, действует подобно мезатону, но менее сильно и более длительно - до 2 часов.
Форма выпуска: ампулы 1% раствора по 1 мл; таблетки по 0,005.
Нафтизин - Naphtysinum. Си.: Санорин.
Нафтизин является синтетическим ?1-адреномиметиком. Он суживает периферические сосуды, повышает АД, расширяет зрачок. Отличается от предыдущих препаратов более продолжительным сосудосуживающим действием, которое продолжается 2-3 часа.
Показания к применению: используется местно для лечения острых ринитов, гайморитов, синуситов, остановки носовых кровотечений, при риноскопии, аллергических коньюнктивитах.
Противопоказания: гипертоническая болезнь, тахикардия, дети до 3 лет.
Форма выпуска: флаконы по 10 мл 0,05% и 0,1 % раствора.
Галазолин - Halazolinum. Син.: отривин.
Препарат по действию, показаниям, форме выпуска аналогичен Нафтизину
Клофелин - Clophelinum. Син.: Клонидин, гемитон, катапрессан.
Препарат возбуждает периферические ?1-адренорецепторы и при в/в введении кратковременно повышает АД. Одновременно он возбуждает пре- и постсинаптические ?2-адренорецепторы ЦНС, особенно в области сосудодвигательного центра, ядер солитарного тракта блуждающего нерва, в результате чего развивается седативный эффект, стойкое снижение АД и брадикардия. Гипотензивное действие развивается при приеме внутрь через 1-2 часа и продолжается 6-8 часов. При в/в введении эффект развивается через 3-5 минут, при в/м - 15-20 минут.