14.01.10 - Кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тема:
Сравнительное изучение эффективности различных схем лечения розацеа
Сайдалиева Виктория Шамильевна
Москва - 2012
Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Минздравсоцразвития»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Перламутров Юрий Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА Матушевская Елена Владиславовна
доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Олисова Ольга Юрьевна
Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД и К Росмедтехнологий».
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Наталия Константиновна Иванова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Розацеа представляет собой хронический воспалительный дерматоз поражающий преимущественно кожу лица и характеризующийся возникновением транзиторной либо стойкой эритемы и телеангиэктазий. В период обострения заболевания могут наблюдаться дополнительные клинические проявления такие как, отек, папулопустулёзные элементы и узлы (Адаскевич В.П., 2003; Tanzi E.L., Weinberg J.M., 2001; Wilkin J. et al., 2004).
Розацеа диагностируется преимущественно у лиц европейского происхождения, реже - у представителей негроидной расы и коренных жителей Америки. По статистическим данным, мужчины страдают этим заболеванием в три раза реже, чем женщины. Однако розацеа у мужчин протекает значительно тяжелее, что проявляется преобладанием пролиферативных процессов, которые характеризуются гиперплазией сальных желёз и, как следствие, формированием фим (Plevig G., Kligman A.M., 2000, Сирмайс Н.С., с соавт., 2011).
Основным этиологическим фактором, обуславливающим возникновение розацеа, является генетическая предрасположенность, которая приводит к лимфатической васкулопатии, что ведет к развитию транзиторной и/или стойкой эритемы и телеангиэктазий. Повышение в коже уровня медиаторов воспаления и свободных радикалов, а также сенсибилизирующее и токсическое воздействие продуктов жизнедеятельности условно патогенной биоты кожи и желудочно-кишечного тракта (Demodex folliculorum, S. aureus, B. оleronius, Malassezia spp., Нelicobacter pylori) способствуют Т-клеточной пролиферации и формированию воспалительных элементов - папул, пустул, единичных узлов. В дальнейшем торпидно протекающий воспалительный процесс способствует эластозу кожи и лимфоцитарной инфильтрации, а также гиперплазии соединительной ткани и сальных желёз, что обуславливает возникновение фиматозных изменений кожи (ринофима, гнатофима, отофима) (Powell F.C., 2005; Yamasaki K., et al., 2007, Олисова О.Ю., с соавт., 2012).
В исследованиях было установлено, что ведущая роль в появлении сосудистых реакций при розацеа принадлежит активаторам ангиогенеза (фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) и оксиду азота (NO)). (Олисова О.Ю., с соавт., 2012; Oztas M., Balk M., 2003; Jones, 2004; Yamasaki K., Di Nardo A., Bardan A. et al., 2007). Одним из основных патофизиологических механизмов повреждающего действия фотодинамических реакций в коже, является активация свободнорадикального окисления липидов (Koffi-Aka V. et al., 2002, J. Plevig, 2000). Нарушения механизмов периоксидации липидов меняют структуру и функциональную активность клеточных и субклеточных мембран, что может приводить к выходу протеолитических ферментов в цитоплазму клеток и кровяное русло, нарушениям пролиферации лимфоидных клеток и «запуску» иммунопатологических механизмов (Cohen A.F., 2002). Длительная дилатация сосудов в итоге ослабляет стенки капилляров, что приводит к накоплению в дерме нейтрофилов и провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1в, ИЛ-6). В результате этого экстраваскулярная жидкость накапливается, сдавливая лимфатические сосуды, тем самым вызывая отек (Miyachi Y., 2001; Bamford J.T., 2001).
Выбор тактики лечения розацеа зависит от клинического подтипа заболевания (Wilkin J. et al., 2002), тяжести, длительности течения, переносимости препаратов, наличия сопутствующей соматической патологии, возраста, пола и психоэмоциональных особенностей пациента (Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2009, Ильина И.В., Масюкова С.А., 2011).
Учитывая международные рекомендации по лечению розацеа, производные метронидазола, антибиотики и ретиноиды остаются золотым стандартом в терапии этого дерматоза, однако, до настоящего времени не существует единого мнения выраженности противовоспалительной активности используемых препаратов (Odom R, et al., 2009).
Цель исследования
Провести сравнительный анализ антиоксидантной, противовоспалительной и вазопротекторной активности различных методов лечения для совершенствования терапии папулопустулёзного подтипа розацеа.
Задачи исследования
1. Изучить эпидемиологические характеристики больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
2. Оценить взаимосвязь клинических проявлений папулопустулёзного подтипа розацеа с общими характеристиками больных (возраст, пол и длительность заболевания).
3. Определить уровень отклонений в антиоксидантной системе, концентрации оксида азота и в цитокиновом профиле у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
4. Провести клиническую оценку эффективности и переносимости различных методов терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
5. На основании лабораторных методов исследования определить оптимальный метод лечения больных с папаулопустулёзным подтипом розацеа в зависимости от показателей антиоксидантного и цитокинового статуса, а также эндотелиальной функции.
Новизна исследования
Впервые проведено исследование по определению соотношения отклонений в антиоксидантной системе, эндотелиальной дисфункции и цитокинового профиля у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа.
Лабораторная диагностика выявила достоверное снижение общей антиокислительной активности и повышение активности супероксиддисмутазы более чем в 2 раза у больных с папулопустулёзным подтипом розацеа, элевацию метаболитов оксида азота и уровня цитокинов ИЛ-1в и ИЛ-6 в сравнении с группой здоровых доноров.
На основании полученных сравнительных данных по изучению эффективности различных методов лечения больных с папулопустулёзным подтипом розацеа определена наибольшая эффективность и безопасность применения изотретиноина, что сопровождалось стойкой нормализацией показателей лабораторных исследований, характеризующих основные патогенетические звенья дерматоза.
Практическая значимость работы
С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным с папулопустулёзным подтипом розацеа в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в антиоксидантном статусе, метаболитов оксида азота и цитокинов ИЛ-1в и ИЛ-6.
Доказана наибольшая эффективность и безопасность метода комплексной терапии больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием изотретиноина.
Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа с использованием изотретиноина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.
Определение влияния основных препаратов, используемых для лечения больных розацеа, на различные патогенетические звенья дерматоза, позволяет совершенствовать терапию заболевания в зависимости от степени их отклонений.
Положения, выносимые на защиту
1. В структуре заболеваемости папулопустулёзным подтипом розацеа соотношение мужчин и женщин распределяется как ј, при этом возраст мужского контингента больше в среднем на 8 лет.
2. Папулопустулёзный подтип розацеа протекает тяжелее у мужчин старшего возраста при небольшом стаже заболевания.
3. У больных с папулопустулёзным подтипом розацеа обнаружены отклонения в антиоксидантной системе организма с выраженной эндотелиальной дисфункцией, что сопровождается повышением концентрации в сыворотке крови метаболитов азота, а также повышением основных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1в и ИЛ-6.
4. Лечение больных с папулопустулёзным подтипом розацеа с использованием метронидазола, доксициклина гидрохлорида и изотретиноина способствует достижению значимых клинических результатов. Наилучший эффект доказан при лечении ароматическим ретиноидом (изотретиноином) в низких дозах, что проявлялось более выраженной положительной динамикой симптомов заболевания, длительной ремиссией у подавляющего большинства больных и минимальным количеством побочных эффектов.
5. Использование изотретиноина в комплексной терапии папулопустулёзного подтипа розацеа способствует повышению противовоспалительной, антиоксидантной и вазопротекторной активности. Применение метронидазола способствовало нормализации показателей антирадикальной системы, а доксициклина гидрохлорида - противовоспалительной активности.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ГКБ №14, в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 20 января 2012 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объём и структура работы
Работа изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 23 наименования отечественных и 67 иностранных источников.
Материалы и методы
В результате скринингового обследования в исследование вошло 98 больных с папулопустулёзным подтипом розацеа и 32 человека соответствующего возраста без клинических признаков патологии кожи. Все больные предъявляли жалобы на высыпания и ощущение «приливов крови» к лицу, причём 39 (39,8%) больных на периодическую, остальные (59/60,2%) - на стойкую эритему. Кроме того, 68 пациентов (69,39%) отмечали сухость кожи лица.
Возраст исследуемых больных колебался от 25 до 49 лет. Большинство больных папулопустулёзным подтипом розацеа были женщины - 75 больных (76,53%), и их подавляющее большинство находилось в возрасте от 31 до 45 лет (65 человек), а средний возраст пациенток составил 39,7+5,4 года. Мужчины составили четвёртую часть вошедших в исследование - 23 человека (23,47%), при этом основная масса больных мужского пола находилась в возрасте старше 46 лет (17 человек). Средний возраст мужского контингента - 47,3±2,1 лет, что достоверно больше, чем у женщин (р<0,05).
Перед началом лечения у 98 пациентов, вошедших в исследование, был собран подробный анамнез заболевания. Основные факторы обострения носили индивидуальный характер: отрицательное воздействие инсоляции было отмечено 24 пациентами (19 женщинами и 5 мужчинами) - 24,49%, смена климата - 11,22% (11 женщин), пряные пищевые продукты вызывали обострение у одной женщины (1,02%), алкогольные напитки - 18,37% (15 женщин и 3 мужчин), стресс - 5,10% (5 женщин), лекарственные препараты - 8,16% (8 женщин), косметические средства - 9,18% (9 женщин), неизвестная причина обострения у 22 больных (22,45% из них 15 мужчин и 7 женщин).
Длительность течения розацеа составляла: от 1 до 3 лет - у 22,45% (22 человека), от 4 до 7 лет - у 45,92% (45 человек), от 8 до 11 лет - у 31,63% (31 человек).
Из анамнеза больных, находившихся под наблюдением, выявлено, что они неоднократно проходили лечение в амбулаторных условиях, где назначалась традиционная терапия: наружно препараты метронидазола, азелаиновая кислота, антибиотики, специальные косметические и акарицидные средства. Системно применялись антибактериальные средства, а также препараты, улучшающие кровоснабжение и функцию желудочно-кишечного тракта. Эффективность ранее проводимой терапии (формирование ремиссии до 6 месяцев) отмечали только 27 больных (27,55%), у остальных продолжали наблюдаться высыпания на коже лица с незначительным улучшением.
При генеалогическом анализе выявлено, что наследственность была зарегистрирована только у 21 больного, из них у 16 по линии материи и у 5-ти по линии отца. Необходимо отметить, что большинство пациентов с розацеа не отмечали наличие заболевания у родственников, хотя при детальном опросе выяснялось, что повышенная чувствительность кожи и периодическое покраснение отмечалось у многих родителей, однако отсутствие медицинской документации не позволило нам зарегистрировать уних розацеа.
В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на три группы. В первую группу больных вошло 27 больных папулопустулёзным подтипом розацеа (6 мужчин и 21 женщина), которые получали традиционную наружную терапию (комбинация геля с азелаиновой кислотой и 0,75% крема метронидазол) в сочетании с метронидазолом по 250 мг 2 раза в день. Вторую группу составили 30 пациентов с папулопустулёзным подтипом розацеа (11 мужчин и 19 женщин), которым помимо вышеуказанной наружной терапии был назначен приём доксициклина гидрохлорида по 100мг в сутки.