Системное и внутрипузырное лечение постлучевого цистита: место препаратов гиалуроновой кислоты
Гутрова Е. И.
Петров Д. И.
Григоренко Т. Б.
Симонов А. А.
Петрова Ю. А.
Представленные в обзоре данные свидетельствуют, что, несмотря на современные достижения в области химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии, а также иммунотерапии новообразований, лучевая терапия является распространенным методом лечения злокачественных опухолей различной локализации. Наиболее убедительные доказательства эффективности существуют для системной терапии с использованием TCDO/WF10, капсул с клюквенным соком, гипербарической оксигенотерапии и внутрипузырных инстилляций препаратов гиалуроновой кислоты. Наличие множества описанных в литературе способов лечения радиационно-индуцированных циститов: системных, локальных с применением физических методов, комбинаций разных способов - свидетельствует об отсутствии единой концепции профилактики и лечения этого тяжелого осложнения лучевой терапии обосновывает актуальность дальнейшего изучения протоколов лечения с позиций доказательной и персонифицированной медицины. Ключевые слова: постлучевой цистит, инстилляции, гиалуроновая кислота.
Gutrova E. I., Petrov D. I., Grigorenko T. B., Simonov A. A., Petrova Yu. A.
Regional Clinical Hospital No. 2, Tyumen Tyumen State Medical University, Tyumen Medical center «Medical city», Tyumen Tyumen Industrial University, Tyumen
SYSTEMIC AND INTRAVESICAL TREATMENT OF POST-RADIATION CYSTITIS:
THE ROLE OF HYALURONIC ACID
The data presented in the review indicate that despite modern advances in chemotherapy, hormonal therapy, targeted therapy, and immunotherapy of neoplasms, radiation therapy is a common method of treating malignant tumors of various localization. The most compelling evidence of efficacy exists for systemic therapy with TCDO / WF10, cranberry capsules, hyperbaric oxygen therapy, and intravesical instillation of hyaluronic acid preparations. The presence of many methods of treatment of radiation-induced cystitis described in the literature: systemic, local with the use of physical methods, combinations of different methods - indicates the absence of a single concept for the prevention and treatment of this severe complication of radiation therapy justifies the relevance of further study of treatment protocols from the standpoint of evidence-based and personalized medicine.
Keywords: post-radiation cystitis, instillations, hyaluronic acid.
Введение
Несмотря на современные достижения в области химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии и иммунотерапии лучевая терапия (ЛТ) является распространенным методом лечения злокачественных опухолей различной локализации . Протоколы лечения новообразований головного мозга, рака легких, рака предстательной железы, мочевого пузыря, прямой кишки и шейки матки зачастую включают ЛТ [23, 42, 45, 56, 65].
Реакция мочевого пузыря на лучевую терапию может быть классифицирована на острые или подострые реакции, возникающие в течение трех-шести месяцев после лучевой терапии, и поздние реакции, возникающие через шесть месяцев . Геморрагический цистит является признанным поздним осложнением воздействия ионизирующего излучения на тазовую область и достаточно часто встречается в урологической практике [60] . Различия в токсичности между методами ЛТ объясняются общей дозой облучения мочеполового тракта, в связи с чем, современные технологии ЛТ направлены на снижение дозы, нацеленной на органы риска, включая мочевой пузырь [59], который чувствителен даже к небольшим приростам дозы облучения [56].
Радиотерапия обычно сопровождается такими мочевыми симптомами, как дизурия - увеличение частоты мочеиспускания [47], геморрагический цистит, грубая гематурия, в более отдаленный период формируется радиационно-индуцированный хронический цистит, в русскоязычной литературе именуемый хронический постлучевой цистит (ПЦ) . Формирование ПЦ не только ухудшает качество жизни и социальную активность пациентов, но и вызывают психологические проблемы, инфекции мочевых путей, вплоть до сепсиса, обструктивную уропатию и почечную недостаточность, а также повышенный регистрируется у половины пациентов с опухолями урогенитальных локализаций и развивается в среднем через 90 дней после проведенного курса ЛТ. Важно помнить, что осложнения со стороны мочевыделительной системы могут развиться в течение 10 лет после проведенного курса ЛТ, но 80% осложнений, в том числе клинические проявления постлучевого цистита, возникают в пределах 40-48 месяцев после осуществления курса ЛТ. Среднее время их появления 23-30 месяцев [43]
Несмотря на постоянное техническое совершенствование оборудования и методов проведения ЛТ, частота осложнений такого вида лечения в ранние и отдаленные сроки остается высокой и, как правило, требуется сложное и длительное лечение [11] . Варианты вмешательств можно разделить на системное лечение, внутрипузырное лечение и интервенционные процедуры [63]. В ряде случаев требуется применение вспомогательных лечебных методов и лекарственных препаратов для оптимизации процесса регенерации . Процесс заживления ран включает сложное взаимодействие нескольких факторов для замены поврежденных тканей . Клиницисты находятся в поиске лучших решений для увеличения эффективности заживления раны .
Основным принципом, лежащим в основе гипербарической оксигенации (ГБО), является увеличение концентрации растворенного кислорода в крови, когда он подается под давлением, превышающим атмосферное, и может использоваться для стимулирования васкулоге- неза и регенерации тканей . Различные лекарственные препараты, примененные к послеоперационной ране, в том числе, с использованием физиотерапевтических методов, могут значительно повлиять на ранозаживле- ние и уменьшить вероятность грубых рубцовых изменений в послеоперационном периоде . В будущем могут быть проведены исследования для изготовления новых материалов, которые могут восстановить целостность уротелия в течение нескольких дней и с минимальными осложнениями [2] .
Неслучайно, в недавно опубликованном Kim M. с соавторами обзоре основных 12 достижений 2019 года в области гинекологической онкологии была отмечена эффективность неоадъювантной химиотерапии, добавляемой к химиолучевой терапии, и лечение радиационно-индуцированного цистита с использованием гипербарической оксигенации [42]. Таким образом, в течение последних десятилетий для лечения радиационно-индуцированного цистита широко использовались многочисленные методы, включая фармакологические препараты, хирургические вмешательства и даже ГБО [61] . Тем не менее, эффективность различных протоколов лечения достаточно противоречива, что подчеркивает важность исследований в данном направлении для кристаллизации персонифицированных алгоритмов профилактики и лечения радиационно-индуцированного цистита в будущем
Далее мы рассмотрим современные подходы к различным вариантам лечения со структурированием вмешательств .
1. Системное лечение
Существующие методы консервативного лечения таких пациентов далеко не всегда эффективны и представляют собой довольно трудную задачу . Это связано с тем, что, как правило, для них характерны необратимые изменения, но, в то же время, могут развиваться и компенсаторные механизмы .
Одним из механизмов патофизиологии формирования радиационного цистита является нарушение функции уротелия, которое влияет на целостность стенок мочевого пузыря и способствует распространению воспаления, которое и вызывает дальнейшее повреждение мочевого пузыря . Хронизация данного процесса с развитием хронического ПЦ может снизить объем мочевого пузыря, вызвать недержание мочи и настолько ослабить функцию мочеиспускания, что пациентам требуется хирургическое вмешательство . [68] . Смысл системного лечения заключается в замене или усилении полисахаридного слоя мочевого пузыря и уменьшении хрупкости сосудов . Глюкозамин и полисульфат пентозана были заявлены как возможные варианты системного лечения, но в литературе нет доказательств, подтверждающих это [35]. Ниже приведены некоторые из наиболее часто используемых агентов и доказательства их эффективности .
TCDO/WF10.
TCDO/WF10 представляет собой химически стабилизированный хлоритовый матрикс, который оказывает положительное влияние при хронических воспалительных процессах [35] . Он индуцирует естественный иммунитет и стимулирует механизмы клеточной защиты, воздействуя на естественные клетки-киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и модифицируя систему моноцитов-макрофагов . Он быстро уменьшает процессы воспаления, так что заживление может начаться в более раннем периоде . В проспективном исследовании 2006 года сообщается о когорте пациентов с цистоскопически подтвержденным лучевым циститом после лечения гинекологического рака .У 88% пациентов отмечалось снижение степени гематурии после двух-четырех циклов терапии WF10 [62]. В другом проспективном исследовании у пациентов с лучевым циститом 3-й степени частота ответа на TCDO составила 80%, в том числе после одного цикла - 30% [62]. Многоцентровое рандомизированное контрольное исследование показало значительно более редкое использование антибиотиков и спазмолитиков в группе, получавшей WF10 . Это исследование также показало значительное снижение риска рецидивов гематурии через год после лечения WF10; однако цистоскопия через один год показала объективное улучшение в обеих группах без существенного различия . Побочные эффекты включают тошноту, головную боль и преходящую анемию [62]. TCDO/WF10 в настоящее время не лицензирован для лечения лучевого цистита
Флавоксат (флавоксата гидрохлорид).
Флавоксат является антимускариновым препаратом,
используемым для лечения симптомов ассоциированных с патологией нижних мочевых путей . В нерандомизированном, неконтролируемом слепом исследовании пациентов после ЛТ органов малого таза показано, что пациенты, получавшие 1200 мг в день, продемонстрировали улучшение уродинамики . Эффективность характеризовалась увеличением объема первой порции мочи, увеличением емкости мочевого пузыря и давления в мочевом пузыре, в сравнении с пациентами, получавшими 600 мг в день [51]. Данные препарат лицензирован для использования при цистите, в том числе и в Российской Федерации .
Клюквенные Капсулы / клюквенный сок.
Клюквенный сок первоначально был исследован для предотвращения инфекций мочевыводящих путей (ИМП), но недавний мета-анализ основанный на данных Кокрановской библиотеки не поддерживает использование продуктов клюквы для профилактики ИМП. Клюква богата антиоксидантами, включая флавоноиды, антоцианы и проантоцианидины, но их биодоступность очень плохая. Следует также отметить, что стандартизация клюквенных продуктов является сложной задачей
В рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании из Новой Зеландии было изучено использование клюквенных капсул для профилактики развития радиационного цистита у мужчин, получающих лучевую терапию по поводу рака простаты. Клинические проявления цистита в части самооценки индекса качества жизни, за исключением макрогематурии, были значимо ниже в группе с назначением клюквенных капсул по сравнению с группой плацебо [38] .
Другое рандомизированное, двойное слепое, пла- цебо-контролируемое исследование, выполненное в Шотландии, оценивало эффективность использования клюквенного сока в профилактике лучевого цистита у пациентов, получающих лучевую терапию органов малого таза . Существенных различий в выраженности клинических проявлений цистита между группами получено не было, однако низкая комплаентность, недостаточный объем выборки и высокой исходный уровень токсичности ЛТ резко снизили мощность исследования [34].
Канадское рандомизированное контролируемое исследование сравнивало клюквенный сок с яблочным соком для предотвращения лучевого цистита у мужчин, проходящих лучевую терапию по поводу рака простаты, и также не выявило существенных различий между двумя группами [29] .
Конъюгированный эстроген.
Считается, что конъюгированный эстроген оказывает влияние на сосудистую стенку, что приводит к снижению хрупкости сосудов [35] . Исследования в этой области отсутствуют, и только одно небольшое неконтролируемое проспективное исследование 1990 года показало, что системная конъюгированная терапия эстрогенами привела к редукции гематурии в группе пациентов с тяжелым ПЦ и/или вызванным циклофосфамидом геморрагическим циститом [45]. Конъюгированный эстроген не лицензирован для использования при радиационном цистите
Фиброзолитические препараты на основе супероксиддисмутазы.
Лечение поздних лучевых повреждений мочевого пузыря подразделяют на местное и общее, выбор метода зависит от степени выраженности лучевых повреждений. Под местным лечением подразумевают введение лекарственных препаратов в полость мочевого пузыря и именно в таком аспекте чаще всего используются фиброзолитические препараты у пациентов с ХПЛЦ. Однако, некоторые авторы, предлагают способ лечения методика которого разработана на основе внутритазовых блокад под контролем ультразвуковой навигации. Механизм действия фиброзолитических препаратов на основе супероксиддисмутазы в совокупности с ультразвуковой визуализацией дает возможность нового подхода в тактике и эффективности лечения больных местными лучевыми повреждениями мочевого пузыря [10]
Гипербарическая оксигенация.
Гипербарическая оксигенация (ГБО) вызывает гипероксигенацию тканей, рост капилляров в рубцовых тканях подслизистого слоя и неоваскуляризацию мочевого пузыря . Гипероксигенация тканей достигается распределением кислорода по градиенту давления . Это улучшает противовоспалительное и обезболивающее действие, повышает бактериальную проницаемость для антибиотиков, улучшает функцию лимфоцитов и макрофагов, повышает выработку тестостерона, ускоряет ангиогенез и способствует заживлению ран [28, 36] .Таким образом, гипероксигенация может быть использована в урологии для лечения мошоночно-промежностного фасциита, интерстициального цистита, хронической тазовой боли, гангрены Фурнье и постлучевого цистита [24, 40].
Постлучевой цистит характеризуется воспалением внутренней оболочки мелких кровеносных сосудов, что приводит к острой и неизлечимой ишемии стенки мочевого пузыря и, наконец, к фиброзу мышц из-за клеточной гипоксии . ГБО может увеличить напряжение кислорода в ткани мочевого пузыря и способствует неоваскуляризации нормальной ткани . Благодаря увеличению градиента кислорода тканевые макрофаги стимулируют ангиогенез . ГБО также инициирует вазо- констрикцию и способствует заживлению ран. После ГБО уровень кислород в тканевях пациентов с лучевым циститом оставался на нормальном в течение многих лет [53] .
Опубликованные в последние годы исследования, в которых сообщается о результатах ГБО, представляли собой в основном нерандомизированные ретроспективные обзоры относительно большого числа пациентов, которым не удалось консервативное лечение радиационно-индуцированного геморрагического цистита. Обычный курс лечения включает от 35 до 40 сеансов продолжительностью от девяноста до ста минут каждый, пять дней в неделю, с использованием 100% кислорода при давлении в 2 атмосферы . Частота успеха варьируется от 76 до 95% для краткосрочных результатов и от 72 до 83% для долгосрочных результатов, где успех определяется как симптоматическое и/или цистоскопическое улучшение при лучевом цистите . Полная редукция макрогематурии фиксировалась в 57-92% случаев [54] .