При бактериологическом исследовании кала обнаружилось статистически значимое уменьшение бифидофлоры, доминировании патогенных форм кишечной палочки, различных кокков и энтеробактерий, включая плесневые грибы над резидентными бактериальными популяциями (р<0.05). Продукты жизнедеятельности изменившейся кишечной микрофлоры чрезвычайно токсичны [Ермолов А.С., 2005; Белоусова Е.И., 2009; Sharma M., 2012]. Интегральная и количественная оценка острых функциональных нарушений по шкале SAPS (J. Le Gall и соавт., 1993) тесно коррелирует с уровнем эндотоксикоза (рис. 2).
Резюмируя в целом, можно утверждать, что «разгерметизация» кишечника, как естественного резервуара эндотоксинов, существенно потенцирует системный эндотоксикоз, что крайне отрицательно влияет на органы функциональной детоксикации, в первую очередь печени и почки.
Обоснование роли кишечника в потенцировании системного эндотоксикоза и его связи с полиорганной недостаточностью при тяжелых гастродуоденальных кровотечениях
Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что при тяжелых ГДК, вследствие ишемически-реперфузионного поражения тонкой кишки, нарушение «барьерных» свойств ее стенки происходит уже в первые часы/сутки от начала кровотечения (рис. 3). У больных с тяжелыми ГДК, осложненными СКН, даже после остановки кровотечения, выведения из геморрагической гипотензии и восполнения объема циркулирующей крови (ОЦК), системный эндотоксикоз в течение 1-4 сут продолжал «поддерживаться» поступлением большого количества внутрикишечных токсинов из пораженной тонкой кишки. Следовательно, уровень эндотоксикоза у больных с ГДК во многом зависит от вовлечения или не вовлечения в патологический процесс кишечника (т.е. развитием СКН).
Для уточнения патогенетической связи печеночно-почечной дисфункции (ППД) и СКН, нами были выделены отдельно больные с печеночно-почечной недостаточностью, развившейся у пациентов с СКН и без СКН (рис. 4). ППД достоверно чаще встречается у больных с СКН. Так из 30 больных без СКН лишь у 4(13%) развилась ППД, при этом из 42 пациентов с СКН, печеночно-почечная дисфункция сформировалась в 36(86%) случаях.
Параллельный мониторинг количественных и хронологических связей между больными, сопровождающимися СКН и ППД, показал, что развитие СКН на 12-24 ч опережало формирование ППД. За этот период времени внутрикишечные токсины, свободно проникающие в центральный кровоток, приводили к нарушению баланса эндогенной интоксикации и адаптационных возможностей органов функциональной детоксикации, влекущего за собой дисфункцию в первую очередь печени и почек, что создает предпосылки для возникновения необратимых расстройств основных показателей гомеостаза.
Диагностика и прогнозирование синдрома кишечной недостаточности
Уверенно судить о развитии СКН возможно лишь, когда его клиническая картина, данные ЭГЭГ и УЗИ тонкой кишки, в динамике одновременно свидетельствуют о вовлечении ее в патологический процесс. При этом простое микроскопическое исследование кала позволяет с полной уверенностью говорить о развитии СКН, так как 96-98% случаев обнаруживает «материальное» подтверждение его развития - большое количество групп клеток цилиндрического эпителия слизистой кишки, погибших и отторгнутых в ее просвет [Климович И.Н., Левченко С.А., Маскин С.С. и др. Патент РФ №2545449. - 12.03.12]. Преимуществом микроскопического исследования кала для диагностики СКН является легкая воспроизводимость и возможность тиражирования в любой современной клинической лаборатории. Учитывая определенные сложности в ранней диагностике СКН у больных с ГДК, считаем чрезвычайно важным выделение групп больных с повышенным риском развития СКН и разработки способа прогнозирования. Как сказано выше, из 72 больных группы сравнения, формирование СКН обнаружилось у 42(58,3%) пациентов. При этом из них, у 37 (37/42 - 88%) больных, отмечалось снижение систолического артериального давления ниже 70 мм рт. ст., с длительностью данной артериальной гипотензии не менее 80 минут. У этой категории больных СКН встретился в 35 (35/37 - 95%) случаях. Т.е. по уровню геморрагической гипотензии и ее длительности, возможно, прогнозировать высокий риск (High prognostic risk - HPr) развития СКН и выделять группы риска, что служит основанием для превентивного лечения. Эти наблюдения позволили получить патент РФ «Способ прогнозирования развития синдрома кишечной недостаточности у больных с желудочно-кишечным кровотечением» [Климович И.Н., Абрамов П.В. и др. Патент РФ № 2618925. - 11.05.17.]
Лечение и профилактика синдрома кишечной недостаточности у больных тяжелыми гастродуоденальными кровотечениями
Новые сведения о негативной роли СКН в патогенезе эндотоксикоза у больных тяжелыми ГДК, определяют стратегию его профилактики и лечения на своевременной и комплексной реализации ряда основных моментов, направленных на: коррекцию окислительного стресса и воспалительной реакции в стенке кишки, метаболических нарушений и процессов регенерации в ней, внутрикишечную детоксикацию, стимуляцию моторно-эвакуаторных функций кишечного тракта и нормализацию микрофлоры кишечника.
Коррекция окислительного стресса начинала выполняться сразу при поступлении, остальные мероприятия после стабилизации витальных функций организма. В нашей работе лечебно-профилактическая программа СКН была применена у 74 больных основной группы с тяжелыми степенями ГДК. Всем больным из основной группы сразу при поступлении в дополнение к обычной схеме терапии (противошоковая терапия, эндогемостаз, восполнение ОЦК, гемостатическая терапия, блокада секреции HCl и т.д.) были подключены разработанные нами мероприятия по лечению и профилактике СКН. В группе сравнения пациенты получали стандартную терапию. 1. Профилактику и лечение СКН начинали сразу при поступлении с введения непрямого антиоксиданта цитофлафина, для активации антиоксидантных ферментов - (в/в, капельно, 500 мг /5 мл/ в разведении на 100-200 мл физиологического раствора натрия хлорида). [Ступин В.А., 2010]. 2. Пациентам с HPr, параллельно применяли антигипоксический препарат - мексидол (в/в, капельно, 5% - 2 мл, на 100 мл физиологического раствора, по 60 капель в минуту). Мексидол способствует насыщению крови кислородом, улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей, помогает мембранам клеток стабилизировать их структуру и сохранять функциональность. Активирует образование энергии в митохондриях клеток [Багов А.Н., 2015]. 3.
В экспериментальных исследованиях связанных с геморрагической гипотензией, нами была обнаружена значительная полиморфноклеточная лейкоцитарная инфильтрация всех слоев тонкой кишки, свидетельствующая о выраженной воспалительной реакции в ней. В связи с чем, у пациентов с HPr, с целью коррекции воспалительного стресса в стенке кишки применяли синтетический глюкокортикостероид - преднизолон по 30 мг Ч 2 раза в сутки в/м в течение 2-х дней. Преднизолон тормозит развитие процессов воспаления в стенке кишки, за счет снижения миграции лейкоцитов в ткани кишки, угнетения синтеза медиаторов воспаления и уменьшения проницаемости капилляров [Kleemann A., 2000].
4. Пациентам с HPr развития СКН, сразу при поступлении назначали октреотид по 25 мкг/ч в виде в/в инфузий Ч 3 раза в сутки, в течение 5 дней (до 1200 мкг/сут). Препарат является синтетическим соматостатином, служит системным энтеропротектором и адаптогеном пищеварительной системы. Октреотид подавляет секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке, подавляет выброс гастроинтестинальных тканевых гормонов, блокирует цитокиногенез [Yildirim N., 2015].
5. Считали важным звеном в профилактике или лечение СКН, проводить активное удаление крови и ее токсических продуктов гидролиза из просвета кишечника. С этой целью всем больным во время эндогемостаза при язве желудка, проводили тонкий зонд в нижнюю горизонтальную ветвь 12 п. кишки, а при язве 12 п. кишки, ограничивались желудочным зондом. Для лаважа кишечника использовали капельное введение 2500-3000 мл физиологического раствора натрия хлора с добавлением энтеросорбентов (энтеросгель, смекта, полисорб). Ежедневно больным выполнялись очистительные клизмы. 6. У больных с высоким риском развития СКН, после эвакуации крови из ЖКТ, профилактику и лечение СКН начинали с введения по зонду стимулятора моторики ЖКТ - цизаприда (координакс). Использовали суспензии цизаприда - по 30 мг х 4 раза в день.
Препарат хорошо всасывается, а его действие связано со стимуляцией ацетилхолина и серотонина в нейронах мышечных (ауэрбаховских) сплетений пищеварительного тракта на всем его протяжении [Тропская Н.С., 2009]. Цизаприд в меньшей степени стимулирует перистальтику желудка и двенадцатиперстной кишки, что в случаях связанных с кровотечениями из гастродуоденальных язв является положительным моментом. 7. На фоне геморрагического шока, особенно во время реперфузии, слизистый слой кишечника разрушается под воздействием панкреатических ферментов (трипсина и т.п.) [Diebel M.E., 2015]. В связи с чем, больным с HPr развития СКН, назначали транексамовую кислоту, по 500 мг Ч 2 раза в день, в течение 3 сут.
Транексамовая кислота не только блокирует фибринолиз, но и ингибирует панкреатические ферменты находящиеся в просвете кишечника, что защищает эпителий слизистой кишечника от массивного апоптоза. С этой целью дополнительно по желудочному зонду вводили 500 мг транексамовой кислоты разведенной в 200 мл изотонического раствора натрия хлора и на 40 мин пережимали зонд. 8. Раннее питание считали методом выбора, обеспечивающим наиболее естественный и адекватный путь превращения нутриентов и рассматривали как важнейший фактор патогенетического метаболического лечения СКН. Со 2-х суток нахождения пациента в стационаре, назначались питательные смеси: полуэлементные и/или полисубстратные смеси (Берламин модуляр, Vivonex TEN®, Пептамен и др.) порциями по 50-100 мл (4-6 раз в сут) до 600 мл в сутки. С 4-х суток переход на диету стол 1 (по Певзнеру).
Следует напомнить, что так называемое «лечебное» голодание способствует пролонгации СКН [Ермолов А.С., 2005]. 9. Совместно с началом получения пациентом питательных смесей, вводили по 1 г L-глутамина и 1 г аргинина 3 раза в сут, можно измельчать и растворив в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида вводить по зонду. Аминокислоты: глутамин (незаменимый субстрат для синтеза белков и нуклеотидов и важный энергетический субстрат для большинства быстроделящихся клеток, в том числе для энтероцитов слизистой предотвращает развитие атрофии кишечника, снижает частоту транслокаций бактерий и эндотоксинов, стимулирует моторику) и аргинин (стимулирует различные иммунологические функции, в частности приводит к увеличению пролиферации лимфоцитов, усилению продукции лимфоцитами интерлейкина-2, активизации клеточного иммунитета) [Нац. рук-во: под ред. Гельфанда Б.Р. и Салтанова А.И., 2009].
10. Также, одновременно пациенты получали полиненасыщенные жирные кислоты: омега-3 (1 капсула - 500 мг Ч 3 раза в день) и омега-6 (2 г Ч 3 раза в день), которые абсолютно необходимы для построения биологических мембран всех клеток организма. Капсулы можно измельчить, растворить в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида и вводить по зонду. Из поступающих в кишечник омега-3 и омега-6 жирных кислот синтезируются эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены) - высокоактивные регуляторы клеточных функций. В том числе, полиненасыщенные жирные кислоты, являются важным фактором, препятствующим кишечной транслокации бактерий и попаданию эндотоксинов в кровяное русло, в органы и ткани, за счет ранней стимуляцию кишечной иммунной активности [Нац. рук-во: под ред. Гельфанда Б.Р. и Салтанова А.И., 2009].
11. Пероральное кормление, стол 1, начинали с приема Эубикора, по 6 г 3 раза в день (1 пакетик - порошок 3 г). Препарат содержит натуральные пищевые волокна (нутрицевтик), в том числе водорастворимые и инактивированные клетки специально селектированного штамма лечебных дрожжей - Saccharomyces cerevisiae (vini) и продукты их метаболизма [Бутова Е.Н., 2010]. Эубикор (за счет пищевых волокон) эффективно стимулирует моторно-эвакуаторную функцию кишечника и предотвращает развитие дисбактериоза [Гриневич В.Б., 2009].
12. Учитывая, что при СКН, происходит замена резидентной микрофлоры в тонкой кишке на популяции близкие к фекальным, больные получали в стандартных дозировках пробиотики - микробы (бифиформ, линекс, хилак-форте, бифидумбактерин, лактобактерин, аципол и др.) и пребиотики - пища для микробов (пектин, лактусан, прелакс, лактофильтрум и др.). Последние 2 года предпочтение отдавали синбиотику (содержащему одновременно полезные кишечные микроорганизмы и пищевые инградиенты) - Максилаку.
13. Больные с уже имеющимся СКН дополнительно получали метаболит с антибактериальной активностью - бактистатин по 8 капсул в сутки. Лечебное действие споровых препаратов (род Bacillus) обусловлено их выраженными антагонистическими свойствами против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, в том числе протеев, стафилококков и плесневых грибов рода Candida. Бактистатин содержит сорбент, комплекс ферментов, стимулирующих пищеварение и способствующих лучшему усвоению и всасыванию нутриентов. После перевода из реанимации пациенты получали стандартную 3-х или 4-х компонентную противоязвенную терапию (антибиотики для эрадикации Helicobacter pylori, де-нол, ингибиторы протонной помпы). Алгоритм лечебно-профилактических мероприятий, который наиболее существенно влиял на функциональное состояние кишечника, приведен в таблице 4.
Исследование динамики эндотоксикоза показало, что в основной группе у 35 (35/74 - 47,3%) больных осложненных СКН, в 1-2 сут с момента поступления уровень эндотоксикоза по всем изучаемым показателям был достоверно выше, чем у 39 (39/74 - 52,7%) пациентов без СКН (р<0,05) (рис. 5).
Отмечалась достоверно более высокая концентрации СМП (р<0,05) и ППОЛ (р<0,05), более глубокие патологические изменения мембранных характеристик эритроцитов (р<0,05), более выраженное нарушение баланса регуляционной системы оксиданты-антиоксиданты (р<0,05), за счет истощения супероксиддисмутазы (р<0,05), вследствие большой наработки ППОЛ (р<0,05). Однако на фоне проводимой терапии у пациентов без СКН в основной группе, в 1-4 сут, отмечается более низкий уровень эндотоксемии (р<0,05), чем у больных без СКН в группе сравнения (рис. 6).