Во время физиологической беременности важную роль играют противовоспалительные цитокины Th-2 типа (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р и др.). Они способствуют плацентарному образованию, моделируют инвазию и дифференцировку трофобласта, индуцируют плацентарную пролиферацию и ангиогенез, а также ингибируют простогландин и продукцию моноцитами провоспалительных цитокинов [44].
Интерлейкин-4 -- регулятор роста, дифференцировки В-лимфоцитов и процесса синтеза антител, обнаруживается на границе мать-плод на всех этапах беременности [20, 22, 81]. Продуцируется ИЛ-4 активированными CD4 - Т-лимфоцитами (Th2), тучными клетками, эозинофилами, клетками плаценты, материнской децидуальной оболочкой, цитотрофобластом, эндотелиальными клетками матери и плода. Прогестерон, повышая синтез ИЛ-4, также ингибирует реакции Th1 в течение беременности. В процессе физиологической беременности уровень ИЛ-4 увеличивается, что обеспечивает нормальное развитие плода [22, 44, 81].
Являясь антагонистом дифференцировки CD4 - ТЫ типа и продукции ТЫ цитокинов, ИЛ-4 способствует поляризации антиген-стимулированных наивных Th-клеток в Th2-клетки-эффекторы, подавляет активность макрофагов и синтез провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6, то есть обладает противовоспалительным эффектом [20].
Одним из механизмов положительного влияния ИЛ-4 на развитие беременности является обеспечение наряду с ГМ-КСФ миграции моноцитов из периферической крови в эндометрий и их дифференцировку в толерогенные дендритные клетки, играющие важную роль в реализации репродуктивной функции [79]
Piccinni M. P. [81]; Persson M. [82]; Gui J. [83] в исследованиях на лабораторных животных установили, что уменьшение продукции ИЛ-4 может привести к спонтанным и индуцированным абортам.
Ключевым цитокином ранней беременности, участвующим в формировании плаценты, плацентарном ангиогенезе, регуляции трофобластической инвазии является интерлейкин ИЛ-10, который продуцируется клетками трофобласта на всех стадиях беременности [31, 41]. Наряду с этим ИЛ-10 вырабатывается субпопуляциями Т-клеток (Th1, Th2 и Th17), моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, В-клетками, гранулоцитами, эозинофилами и тучными клетками, эпителиальными клетками и маточными NK-клетками. [39, 84, 85].
Экспериментальными исследованиями White C. A. [86] установлено, что ИЛ-10 экспрессируется в матке, яичниках и яйцеводах в течение эстрального цикла, во время беременности его продуцируют децидуальные клетки, а до середины беременности -- плацента. Плацента-специфический гликопротеин 18, синтезируемый гигантскими клетками трофобласта, усиливает синтез ИЛ-10 в резидентных макрофагах.
Как отмечает Н. В. Колесникова [30] изменение содержания стероидных гормонов не оказывает влияния на количество ИЛ-10, секретируемого на уровне маточно-плацентарного барьера, при этом повышение концентрации провоспалительного ИЛ-1Р индуцирует его существенное увеличение.
Защитное действие ИЛ-10 на фетоплацентарную единицу обусловлено подавлением воспалительной реакции за счет ингибирования пролиферации Th1 лимфоцитов [34], синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у и др.) макрофагами, хемокинов [31, 41, 87] и простогландинов [3, 31].
ИЛ-10 способствует дифференциации Th-0 клеток в Th-2/Th-3 фенотипы и усиливает их функциональную активность. На клетках трофобласта ИЛ-10 повышает экспрессию HLA-G молекул, необходимых для успешной имплантации эмбриона и поддержании активности Th-2 клеток [3, 88]. В тоже время, в исследованиях Артемьевой [20] отмечено, что ИЛ-10 относится к плейотропному типу цитокинов, поскольку обладает как стимулирующей, так иммуносупрессорной активностью.
Снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 способствует персистирующему воспалению и в зависимости от их концентрации, срока беременности, системных и локальных эффектов, может привести к спектру осложнений [41].
Важную роль в развитии плаценты и плода играет трансформирующий фактор роста-Р (ТФР-Р), локализующийся в плаценте, децидуальной ткани, плодовых оболочках [29]. Источником ТФР-Р являются популяции децидуальных NK-клеток с фенотипом CD56 - CD3 и клетки Th3, моноциты и макрофаги, снижение его уровня может вызывать прерывание беременности. [21]
ТФР-Р оказывает выраженное ингибирующее действие на процессы синтеза ДНК клетками трофобласта и регулирует процессы его инвазии, подавляет синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-Р, снижает продукцию простагландинов в амнионе и децидуальных клетках, контролирует клеточный рост, адгезию и дифференцировку Ти В-лимфоцитов матери и плода, а также активность макрофагов. [21, 89].
В работе Глуховой [21] отмечается выраженная способность цитокина регулировать процессы репарации, он потенцирует ростстимулирующие эффекты у большинства мезенхимальных клеток и одновременно блокирует рост эпителиальных клеток. Установлено, что ТФР-Р угнетает пролиферативные процессы в клетках плаценты и лимфоцитах, что ограждает организм беременной от злокачественной инвазии трофобласта. На макрофагальные и лимфоидные клетки ТФР-Р оказывает выраженное депрессивное действие, непосредственно связываясь со специфическими рецепторами, экспрессированными на их поверхности.
Анализ данных литературы о цитокиновом балансе позволяет заключить, что прои противовоспалительные цитокины выполняют важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона и в дальнейшем сохранении беременности. Физиологическая беременность ассоциирована с доминированием противовоспалительных цитокинов, вырабатываемых Т-клетками ТЪ2/^3, а активация провоспалительных медиаторов, синтезируемых ТЫ-клетками, приводит к срыву толерантности и ее прерыванию [21, 29, 90]. Однако исследованиями ряда авторов отмечено, что выявление в крови повышенного содержания Th1 цитокинов не всегда коррелирует с неблагоприятным течением и исходом беременности и, наоборот, при патологии может отмечаться высокий уровень Th2/ ТЪ3 цитокинов [2, 18, 91]. Высказываются сомнения в необходимости четкого деления Т-хелперов на подтипы, поскольку Т-клетки демонстрируют широкое разнообразие «цитокиновых профилей» [2, 92, 93]. Решающее значение при этом имеет не отклонение показателей от нормы, а дисбаланс в структуре взаимодействия интерлейкинов. Оценка продукции цитокинов при беременности позволяет уточнить физиологические механизмы, определяющие защиту плода, выявить маркеры нарушений цитокинового баланса при патологии беременности [30].
Список источников
1. Каштальян О. А. Особенности иммунной системы беременных // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. 2008. №. 1. С. 45--50.
2. Нефедова Д. Д. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы) / Д. Д. Нефедова, В. А. Линде, М. А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. 2013. №. 4. С. 16--21
3. Павлюченко И. И. Состояние системы антиоксидантной защиты и цитокиновый профиль крови в различные сроки физиологически протекающей беременности / И. И. Павлюченко, О. С. Безрукова, В. Я. Зобенко, В. Я. Есауленко, А. А. Басов, А. П. Сторожук // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020. Т. 10. №. 2. С. 40--47
4. Сухих Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько //Акушерство и гинекология. 2012. №. 1. С. 128--136.
5. Хонина Н. А. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом / Н. А. Хонина, А. В. Дударева, М. А. Тихонова, О. Ю. Леплина, А. А. Останин, Н. М. Пасман, Е. Р. Черных // Сибирский научный медицинский журнал. 2003. №. 3. С. 74--78.
6. Шестопалов А. В. Уровень провоспалительных (ИЛ-1, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ-1РА, ТФРР) цитокинов у женщин с физиологической беременностью, родоразрешенных путем кесарева сечения / А. В. Шестопалов, Ю. А. Мирошниченко, А. Н. Рымашевский, Н. М. Добаева // Фундаментальные исследования. 2014. №. 4--2. С. 402--406.
7. Abbas A. K. Balancing autoaggressive and protective T cell responses/ A. K. Abbas, J. Lohr, B. Knoechel // J Autoimmun. 2007. Is.28. Р. 59--61.
8. Allan S. E. CD4 - T-regulatoiy cells: toward therapy for human diseases / S. E. Allan, R. Broady, S. Gregori // Immunol Rev. 2008. Is. 223. Р 391--421
9. Dobano C. Blood cytokine, chemokine and growth factor profiling in a cohort of pregnant women from tropical countries / C. Dobano, A. Bardajn S. Kochar et al. // Cytokine. 2020. Vol. 125. 154 818. 11 p.
10. Mohapatra S. K. Implantation associated changes in expression profile of indoleamine-2, 3-dioxygenase 1, Th1 -Th2 cytokines and interferon-stimulated genes on neutrophils and peripheral blood mononuclear cells of crossbred cows / S. K. Mohapatra, B.S.K. Panda, A. K. Verma, R. Kapila, A. K. Dang // Journal of Reproductive Immunology. 2020. Vol. 142. 103 188. 8 p.
11. Амирова Ж. С. Система цитокинов у беременных с персистирующей и рецидивирующей угрозой прерывания беременности / Ж. С. Амирова // Вестник новых медицинских технологий. 2006. №. 4. С. 66--67.
12. Гаджиева Ф. Р. Система цитокинов как ранние маркеры невынашивания беременности / Ф. Р. Гаджиева // Биомедицина (Баку). 2010. №. 3. С. 16--19
13. Каштальян О. А. Цитокины как универсальная система регуляции / О. А. Каштальян, Л. Ю. Ушакова // Медицинские новости. 2017. №. 9. С. 3--7
14. Quinn K. H. Decidual regulatory T cells in placental pathology and pregnancy complications / K. H. Quinn, М. М. Parast // Am. J. Reprod. Immunol. 2013. Vol. 69. Is. 6. Р. 533--538.
15. Боташева Т. Л. Ангиогенные факторы и цитокины у женщин при физиологической и осложненной беременности в зависимости от пола плода / Т Л. Боташева, В. А. Линде, Н. В. Ермолова, А. В. Хлопонина, О. Д. Саргсян, В. В. Баринова // Таврический медикобиологический вестник. 2016. Т 19. №. 2. С. 22--27.
16. Друккер Н. А. Роль дисбаланса регуляторных полипептидов в развитии угрозы прерывания беременности у женщин с плацентарной недостаточностью / Н. А. Друккер, Т. Н. Погорелова, И. И. Крукиер, С. Дегтярева // Современные проблемы науки и образования. 2012. №. 6. С. 205--205.
17. Дубоссарская З. М. Клеточно-молекулярные диалоги в эндометрии и плаценте при физиологической и патологической беременности (обзор литературы) / З. М. Дубоссарская // Жіночий лікар. 2012. №. 3. С. 34--38.
18. Chaouat G. Th1/Th2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines pregnancy/early abortion: reexaming the Th1/Th2 paradigm / G. Chaouat, N. Ledee-Bataille, S. Dubanchet // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. Vol.13. P. 93--119.
19. Chatterjee P Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy / P. Chatterjee, V. L. Chiasson, K. R. Bounds, M. Mitchell // Frontiers in immunology. 2014. Vol. 5. P. 253.
20. Артемьева К. А. Морфофункциональные изменения органов иммунной системы и плаценты при спонтанных и мурамилдипептид-индуцированных абортах у мышей / Дисс.... канд. мед. маук. по спец. 03.03.04. Артемьева Ксения Александровна -- Москва. 2017. 152 с.
21. Глухова Т. Н. Современные представления о патогенезе гестоза как совокупности типовых патологических процессов и патологических состояний, осложняющих течение беременности / Т Н. Глухова, Н. П. Чеснокова, И. Е. Рогожина, О. Н. Сергеева // Научное обозрение. Медицинские науки. 2016. №. 2. С. 12-- 32.
22. Круглякова М. В. Характеристика цитокинового профиля при физиологической и осложненной беременности / М. В. Круглякова, О. В. Смирнова, Н. М. Титова // Культура. Наука. Образование: проблемы и перспективы. IX Международная научно-практическая конференция. НВГУ -- 2021. С. 549--555
23. Соколов Д. И. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / Д. И. Соколов, М. В. Лесничая, А. В. Селютин // Иммунология. No1. С. 22--27.
24. Хонина Н. А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / Н. А. Хонина, Н. М. Пасман, А. А. Останин, Е. Р. Черных // Акуш. и гин. 2006. № 2. С. 11-- 15.
25. Ширшев С. В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции / С. В. Ширшев // Екатеринбург. 2002. Т. 2. 557 с.
26. Chen S. J. Immunologic regulation in pregnancy: from mechanism to therapeutic strategy for immunomodulation / S. J. Chen, Y. L. Liu, H. K. Sytwu // Clin Dev Immunol. 2012. Vol. 2012. P. 258 391.
27. Murphy S. P Interferon gamma in successful pregnancies / S. P. Murphy, C. Tayade, A. A. Ashkar, K. Hatta, J. Zhang, B. A. Croy // Biology of reproduction. 2009. Т 80. №. 5. С. 848--859.
28. Saito S. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito, A. Nakashima, T. Shima, M. Ito // American journal of reproductive immunology. Т 63. №. 6. С. 601--610.
29. Вероповетлян П. Н. Цитокины в системе матьплацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности / П. Н. Веропотвелян, Н. П. Веропотвелян, И. В. Гужевская // Здоровье женщины. 2013. №. 1. С. 126--129.
30. Колесникова Н. В. Цитокиновый статус беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью (Обзор литературы) / Н. В. Колесникова // Российский иммунологический журнал. 2010. №. 4(13). С. 343--351.
31. Проходная В. А. Цитокиновый профиль ротовой и десневой жидкости у беременных женщин / В. А. Проходная, С. О. Сурменева, Е. Х. Чибичян, А. Ю. Косых // Российский стоматологический журнал. 2017. №. 21 (4). С. 194--197.
32. Наровлянский А. Н. Интерфероны: перспективные направления исследований / А. Н. Наровлянский, Ф. И. Ершов, А. Л. Гинцбург // Иммунология. 2013. Т 34. №. 3. С. 168--172.
33. Liu H. Increased expression of IFN-y in preeclampsia impairs human trophoblast invasion via a SOCS1/JAK/ STAT1 feedback loop / H. Liu, W. Wang, C. Liu // Experimental and Therapeutic Medicine. 2021. Vol. 21. Is.112. 12 p.
34. Погорелова Т. Н. Молекулярные механизмы регуляции метаболических процессов в плаценте при физиологически протекающей и осложненной беременности / Т Н. Погорелова, В. А. Линде, И. И. Крукиер, О. Гунько, Н. А. Друккер // -- СПб.: Гиппократ. 304 с.
35. Opal S. M. Anti-Inflammatory cytokines / S. M. Opal, V A. DePalo // Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine. 2000. Vol. 117. Is.4. Р. 1162--1171.
36. Баев О. Р. Ранние этапы становления мать -- плацента--плод / О. Р Баев, Н. В. Александрова // Журнал Акушерство и гинекология. 2011. №.8. 4--8.
37. Безрукова О. С. Общая антиоксидантная активность, уровень фермента первой линии антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 плазмы крови у беременных в различные сроки беременности / О. С. Безрукова, И. И. Павлюченко, Е. А. Коков, В. Я. Зобенко, Е. Е. Есауленко // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2019. Т. 9. №.3. С. 6--12.