РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Лариса Юрьевна Сашнина,
Алексей Гаврилович Шахов,
Юлия Юрьевна Владимирова,
Галина Васильевна Никоненко
Аннотация
беременность цитокин воспалительный физиологический
В статье представлен обзор научных данных о роли про- и противовоспалительных цитокинов, хемокинов и костимулирующих факторов при физиологической беременности. Значительное внимание уделяется участию цитокинов в регуляции взаимоотношения матери и плода. Рассмотрены механизмы воспалительной реакции на ранней стадии беременности, необходимой для обеспечения имплантации и развития эмбриона. При нормальном течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th2цитокинов, ингибирующих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих прогестерон, хорионический гонадотропин и выработку блокирующих антител.
Ключевые слова: беременность, цитокины, иммуносупрессия, интерфероны, Т-лимфоциты
Основная часть
Физиологическая беременность характеризуется состоянием локальной иммуносупрессии и адаптационно-приспособительными изменениями, направленными на создание оптимальных условий для роста и развития плода [1--10]. Структурно-функциональная перестройка в иммунной системе организма матери ассоциируется с естественным (физиологическим) иммунодефицитом, что предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода [11--13].
Иммуносупрессия, являющаяся одним из механизмов индукции толерантности к аллоантигенам плода, обусловлена снижением активности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров, активацией Т-супрессоров, а также изменением баланса цитокинов, принимающих участие в регуляции соотношения иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в эндометрии, трофобласте, а в последующем -- и в плаценте, [11; 14--19] и обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода [20--28].
Цитокины, продуцируемые, клетками лимфомиелодного комплекса, выступают аутокринными и паракринными регуляторами (медиаторами) гипоталамогипофизарной системы и участвуют в процессах оплодотворения, имплантации и плацентации [24, 25; 29--31].
Согласно теории иммунотрофизма успешность пролонгирования беременности зависит от баланса провоспалительных Th1 (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а, ИНФ-а, ИНФ-р, ИНФY, хемокины -- ИЛ-8, моноцитарный хемотоксический фактор и др.) и противовоспалительных Th-2/Th3 цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Р и др.) [2, 22, 32, 33], являющихся медиаторами межклеточных коммуникаций и образующих многокомпонентную систему молекулярно-клеточной регуляции процессов развития и функционирования фетоплацентарного комплекса [6, 34, 35].
В настоящее время установлено, что при физиологическом течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th-2 цитокинов, ингибирующих реакции клеточного иммунитета, стимулирующих синтез прогестерона и хорионического гонадотропина и выработку блокирующих антител [2, 36--40].
По мнению ряда авторов, начальный период беременности проявляется временной воспалительной реакцией с повышением экспрессии провоспалительных цитокинов, необходимой для имплантации и плацентации, при этом активируются процессы неоваскуляризации и кровоснабжения в эндометрии, формируются кровеносные сосуды для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода [29, 41--43].
Как известно, центральным медиатором локальных и системных воспалительных реакций является ИЛ-1 [29, 44, 45], который продуцируется, главным образом, макрофагальными клетками в стадии их активации, моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками [21, 23, 24]. ИЛ-1 экспрессируется трофобластом на участке имплантации и участвует в преи имплантационном развитии эмбриона [46, 47]. На начальных этапах эмбриогенеза под влиянием ИЛ-1отмечается усиление адгезивных свойств трофобласта [48].
Следует отметить, что он избирательно активирует процессы синтеза и секреции белковопептидных и стероидных гормонов, рилизинг-факторов, концентрация которых оказывает существенное влияние на течение беременности. Усиливая продукцию хорионического гонадотропина -- основного гормона беременности, ИЛ-1 угнетает секрецию пролактина. Связывание ИЛ-1 с его рецепторами в материнском организме способствует имплантации и развитию плода, стимулирует пролиферацию клеток, образующих плацентарный барьер.
Глухова Т Н. [21], Веропотвелян П. Н. [29], Xia H. [48] отмечают, что ИЛ-1 играет ключевую роль в становлении гуморального и клеточно-опосредованного иммунитета, является важнейшим монокином, осуществляющим процессы генерации эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы, оказывая выраженное влияние на дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Изменение уровня ИЛ-1 может быть результатом взаимодействия иммунной и эндокринной систем.
Исследованиями C. Dinarello [49] установлено, что повышенная секреция ИЛ-1 может приводить к увеличению концентраций фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерферонагамма (ИФН-у), ИЛ-2, ИЛ-12, что в свою очередь может осложнять течение беременности, а поддержание этого цитокина на низком уровне является одним из факторов, способствующих ее пролонгированию.
Также к одному из основных цитокинов, участвующих в регуляции иммунного ответа при беременности, относится ИЛ-2, который синтезируется Т-хелперами 1-го типа и, являясь индуктором секреции иммунопотенцирующих лимфои монокинов, участвует в формировании как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунных ответов [29].
В период беременности местом синтеза и секреции ИЛ-2 является синцитиотрофобласт, в котором экспрессируются гены, кодирующие его аминокислотную последовательность [21, 23]. Хонина Н. А. [24], Глухова Т Н. [21] отмечают способность ИЛ-2 воздействовать на трофику клеток плаценты и активировать клетки-супрессоры.
R. Raghupathy [50] считает, что присутствие ИЛ-2 необходимо для процессов плацентации, созревания и функционирования трофобласта. Исследованиями C. Chan [51] выявлено, что повышение продукции ИЛ-2 может привести к усилению выработки других провоспалительных цитокинов и осложнить течение беременности.
Многофункциональным цитокином с провоспалительными иммунорегуляторными свойствами является фактор некроза опухоли-а (ФНО-а). Основными его продуцентами выступают мононуклеарные фагоциты, лимфоидные клетки и плацента [21]. При воздействии на иммунокомпетентные клетки ФНО-а индуцирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии, стимулирует продукцию интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, колониестимулирующих факторов и простогландина F-2a [23, 24].
По результатам исследования Ashton S. и соавт. [52] гиперсекреция ФНО-а приводит к существенному увеличению числа апоптических клеток трофобласта, что может служить одним из факторов, способствующих осложнению беременности. Г. Т Сухих [53] установлено, что ФНО-а активирует натуральные клетки-киллеры (NK-клетки), способные лизировать трофобласт.
По данным Staszewski-Chavez S. и соавт. [54] значительное внимание уделяется роли фактора некроза опухоли-а в регуляции процессов апоптоза клеток плаценты. Увеличение его концентрации индуцирует торможение пролиферации и апоптоз клеток эндотелия, вызывающие нарушение микроциркуляции в ткани плаценты [55].
К цитокинам, оказывающим преимущественно депрессорные эффекты, относятся интерфероны 1 типа -- ИФН-а и ИФН-р. Источником ИФН-а являются NK-клетки, Ти Влимфоциты, дендритные клетки, моноциты, макрофаги и др. [56--59].
ИФН -а усиливает продукцию желтым телом прогестерона, выступает индуктором кортизола и хорионального гонадотропина в период беременности и одновременно блокирует процессы синтеза простогландина F2а, что определяет физиологическое развитие беременности, пролонгируя процессы имплантации и плацентации зиготы [21, 47]. Обладая выраженным иммунорегуляторным действием он повышает клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и NK-клеток, ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов [58, 59].
ИФН-Р синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками [56]. Механизм его действия связан с изменением баланса прои противовоспалительных факторов, в частности с подавлением продукции провоспалительных цитокинов, интерлейкина-17, ИНФ-у и повышением продукции противовоспалительного ИЛ-10 [60--62].
Важную роль на начальном этапе имплантации и эмбрионального развития играет ИФН-у, который блокирует развитие ответа по типу Th2, угнетает синтез ИЛ-4 и пролиферацию Th2 -- клеток [29]. ИФН-у продуцируется децидуальными NKклетками и обладает имуннорегуляторными, антипролиферативными и проапоптотическими свойствами [22, 33, 57, 63, 64].
Молекулярные механизмы действия обусловлены его способностью ингибировать пролиферацию трофобласта и одновременно подавлять продукцию ГМ-КСФ, являющегося его ростовым фактором. Кроме того, ИФН-у стимулирует NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, формируя лимфокинактивированные клетки-киллеры, обладающие потенциальной способностью повреждать трофобласт и подавлять его гормональную функцию [44].
При патологическом течении беременности возможна гиперфункция клеток Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины, в том числе ИФН-у, что может приводить к избыточно выраженным воспалительным реакциям в организме, особенно при персистенции инфекционных агентов [29].
Низкий уровень ИФН-у в течение беременности обеспечивает преимущество супрессорной активации над хелперной, что препятствует отторжению плода [65].
ИЛ-6, наряду с другими цитокинами плаценты, синтезируется Ти В-лимфоцитами, клетками эндотелия, фибробластами, моноцитами и макрофагами, а также трофобластом [21, 24, 29, 66]. Установлено, что ИЛ-6, вырабатываемый клетками трофобласта активизирует выработку хориогонического гонадотропина [67, 68].
С одной стороны, совместно с ИЛ-1 и ФНО-а он реализует перестройку эндокринной системы матери, а с другой -- контролирует иммунные реакции в фетоплацентарной зоне [21].
Стоит отметить, что ИЛ-6, являясь регулятором реакций острой фазы воспаления и гемопоэза, выступает в качестве медиатора защитных процессов от инфекции и повреждения тканей. При инфекционном воздействии ИЛ-6 индуцирует в печени синтез белков острой фазы, что способствует повышению уровня простагландинов и преждевременному развитию родовой деятельности [24, 29, 69].
Исследованиями Margni R., Zenclussen A. [70] установлено, что ИЛ-6 ингибирует продукцию ИЛ-1 и ФНО-а, оказывая тем самым противовоспалительное действие.
Уменьшение продукции ИЛ-6 у беременных может быть одним из патогенетических факторов подавления иммуносупрессорных реакций и срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода [21].
Повышенный уровень ИЛ-6 является маркером прогнозирования преждевременной родовой деятельности. Вероповетлян и соавт. [29] отмечают, что ИЛ-6, по-видимому, активирует нейтрофильные гранулоциты, макрофаги к местной выработке провоспалительных цитокинов, простогландинов, NO, которые способствуют процессу созревания и раскрытия шейки матки, а так же аналогично ИЛ-1 повышает экспрессию рецепторов к окситоцину на клетках эндометрия.
При физиологическом течении беременности на всем ее протяжении важную роль играет хемокин ИЛ-8, продуцируемый макрофагами, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками эндометрия. Синтез его усиливается под действием ИЛ-1 или ФНО-у [31, 41, 71, 72], а в секреторную фазу цикла снижается под влиянием повышения концентрации прогестерона.
ИЛ-8 обеспечивает ангиогенез и защиту плацентарных оболочек, принимает участие в регуляции созревания шейки матки и начале родовой деятельности [31, 73] вызывая миграцию нейтрофильных гранулоцитов из кровотока и активируя освобождение ими коллагеназы и эластазы, ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, вырабатываемый цервикальными фибробластами [74].
Существенное значение в репродуктивной функции, в т. ч. в фолликулогенезе, овуляции, функции эндометрия и плаценты имеет гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) [20, 75]. Он продуцируется эндотелиальными клетками, фибробластом, макрофагами и лимфоцитами, а также эпителиальными клетками репродуктивного тракта под действием стероидных гормонов [20].
Помимо регуляции дифференцировки и функций иммунных клеток, ГМ-КСФ обеспечивает привлечение лейкоцитов в эндометрий [76]. Секретируемый в полость матки ГМ-КСФ способствует адгезии доимплантационной бластоциты, последующему росту трофобласта и его инвазии путем повышения экспрессии адгезионных молекул, усиления продукции протеаз и других цитокинов [77, 20].
В экспериментах на мышах было установлено, что ГМ-КСФ усиливает метаболизм глюкозы, пролиферацию клеток бластоцисты и повышает жизнеспособность доимплантационного эмбриона [78]. Кроме того, при беременности, ГМ-КСФ играет существенную роль в формировании иммунотолерантности к плоду через модуляцию активности антигенпрезентирующих дендритных клеток и макрофагов, которые определяют выраженность Т-клеточного иммунного ответа. В присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4 моноциты, мигрирующие в слизистую матки, дифференцируются в толерогенные дендритные клетки [79].
Снижение продукции ГМ-КСФ может оказывать влияние на функцию дендритных клеток, сдвигая их фенотип от толерогенного к активирующему ТЫ-клетки и нарушая иммунотолератность к плоду на ранних сроках беременности, что наблюдается при бесплодии, самопроизвольных абортах [80].